Oligonukleotid preparatlari og‘iz orqali so‘rilishi cheklangan va ular asosan enteral bo‘lmagan-yo‘l orqali yuboriladi. Ular odatda teri ostiga yoki tomir ichiga yuborish orqali yuboriladi, garchi og'iz orqali yuborish haqida ba'zi xabarlar mavjud. Ba'zi hollarda mahalliy terapiya intravitreal yoki intratekal in'ektsiya orqali amalga oshirilishi mumkin. Ushbu dorilarning so'rilishi tezdir, plazmadagi eng yuqori konsentratsiyaga 2-6 soat ichida erishiladi.
ISIS 104838 ni tomir ichiga yuborishdan keyingi qon kontsentratsiyasi egri chizig'i [Yu RZ, va boshq., 2013; Geary RS, va boshq., 2015].
Ikkinchi avlod antisens oligonükleotidlarining (ASO)-plazmadagi PK ko'p{1}}fazali eliminatsiya sxemasini namoyish etadi. Dori-darmonlarni qon aylanishidan to'qimalarga tashish jarayoni nisbatan tez sodir bo'ladi, buning natijasida tarqalishning yarim umri 0,5 dan 3 soatgacha qisqaradi. Qo'llashdan keyin qondagi preparat kontsentratsiyasi tez pasayadi, 4-6 soat ichida 10{13}}20 marta va 24 soat ichida 2-4 log darajali pasayish kuzatiladi. To'qima hujayralari tomonidan qabul qilingandan so'ng, preparatning to'qimalarda tarqalishi juda sekin. Ushbu bosqichda qonda dori kontsentratsiyasi juda past bo'lib, to'qimalarda yarim-eliminatsiya davri 2 haftadan 2 oygacha bo'lishi mumkin. To'qimalarni yo'q qilishning yarim umrining uzoq davom etishi maqsadli joyda uzoq davom etadigan ta'sirga olib keladi. Preparatning plazmadagi yarim yemirilish davri uning to'qimalarda yarimparchalanish davrini ifodalaydi, bu preparatning to'qima hujayralaridan hujayradan tashqari suyuqlik va plazma bo'linmasiga qayta taqsimlanishining sekin jarayonini aks ettiradi. Plazma taqsimoti bilan solishtirganda, oligonükleotidli dorilar odatda hujayralarga tarqalish uchun ko'proq vaqt talab qiladi, bu esa dori kontsentratsiyasiga nisbatan farmakodinamik reaktsiyaning kechikishiga olib keladi.
Mipomersenni teri ostiga takroriy yuborishdan keyin plazmadagi eng past konsentratsiyalari (o'rtacha ± SE) quyidagicha:
I dozalash rejimi: 2-haftalik dozani yuklash bosqichidan so‘ng, 11 hafta davomida haftada bir marta dozalash.
II dozalash sxemasi: 13 hafta davomida haftada bir marta dozalash (haftada 400 mg dozada guruh 10 hafta davomida qabul qilingan).
Iltimos, e'tibor bering, plazmadagi eng past kontsentratsiyalar uchun haqiqiy raqamli qiymatlar siz taqdim etgan matnda ko'rsatilmagan. Agar sizda aniq raqamli ma'lumotlar bo'lsa, men ularni tarjimaga kiritishingizga yordam bera olaman.
To'qimalarning yarim umri uzoq bo'lgani uchun oligonukleotidlar odatda haftalik, oylik va hatto yillik asosda qo'llaniladi. Misol uchun, 2020-yilda tasdiqlangan siRNA preparati lumasiran dastlab har oyda, so'ngra har uch oyda bir marta dozalash bilan bemorning muvofiqligini sezilarli darajada yaxshilaydi. Bundan tashqari, oligonukleotid preparatlari odatda uzoq muddatli maqsadli bandlikni namoyon qiladi, masalan, lumasiran bilan, uch oygacha barqaror jigar nishoni bandligini saqlab qoladi.
Turlar bo'yicha o'xshash PK harakati [Richard S Geary, 2009].
Bir necha marta qo'llangandan so'ng, organizmda preparatning minimal to'planishi kuzatiladi, birinchi navbatda, preparat plazmadan to'qimalarga tez tarqaladi va to'qimalarda sekin metabolizmga uchraydi. Oligonukleotid preparatlari organizmda barqaror{1}}holat konsentrasiyalariga nisbatan sekin erishadi va preparatning eng past konsentratsiyalarda to'planishi preparat to'qimalarda barqaror-holatga erishgandagina sodir bo'ladi. Dori vositalarining to'qimalarda barqaror konsentratsiyasiga- erishish, dozalash chastotasiga va preparatning to'qimalardan uzoq umr ko'rish muddatiga bog'liq. Misol uchun, toʻqimalarning yarim-eliminatsiya davri (plazmada{8}}tarqalishdan keyingi faza orqali hisoblangan) 2—4 hafta boʻlgan dori plazmadagi eng past kontsentratsiyalar-barqaror holatga yetishi uchun 2—4 oy vaqt ketishi mumkin (yuklash dozasi ishlatilmaganda). Yuklash dozalari preparatning barqaror holatga-etilishi uchun ketadigan vaqtni tezlashtirish uchun ishlatilishi mumkin, biroq u yuklash bosqichida dozani cheklash-bo‘lishi mumkin.
Turlararo-mg/kg dozaga (a va c) yoki mg/m2 dozaga (b va d) nisbatan plazma AUC (egri chiziq ostidagi maydon) va klirens tezligi (CL/F) (oʻrtacha ± SD) barqaror holat-[Yanfeng Vang va boshq., 2019].
Muayyan doza oralig'ida oligonükleotidli preparatlar plazmada chiziqli farmakokinetik xususiyatlarni namoyon qiladi. Biroq, dozani yanada oshirish bilan ular metabolik to'yinganlik bilan tavsiflangan chiziqli bo'lmagan farmakokinetikani ko'rsatadi. Ushbu dorilarni teri ostiga yuborish vena ichiga yuborish bilan solishtirganda plazmadagi eng yuqori konsentratsiyani kamaytiradi. Xuddi shu dozada teri ostiga va tomir ichiga yuborish o'rtasidagi plazma farmakokinetikasidagi farqlarga qaramay, maqsadli organlardagi kontsentratsiyalar deyarli ekvivalentdir. Oligonukleotidli dorilarning farmakokinetik (FK) xususiyatlari ularning umumiy fizik-kimyoviy xossalari, kimyoviy modifikatsiyalari, dori vositalarini yuborish tizimlari va konjugat xossalari bilan chambarchas bog‘liq. Ushbu PK xususiyatlari asosan nukleotidlar ketma-ketligiga bog'liq emas. Masalan, 2'-MOE bilan o'zgartirilganlar kabi o'xshash fizik-kimyoviy xususiyatlarga ega bo'lgan bir nechta antisens oligonükleotid preparatlari kemiruvchilar, itlar, maymunlar va odamlarda doimiy PK xatti-harakatlarini namoyish etadi.
Bir xil 2'{1}}MOE (2'-metoksietil) modifikatsiyasiga ega bo'lgan ikki xil ketma-ketlik turli xil jigar va buyraklarning yarim-hayotini namoyon qiladi, ammo vaqt o'tishi bilan doimiy bo'lib qoladigan jigar-va{6}}bir xil plazma dori kontsentratsiyasiga ega [Richard S Geary, 209].
To'qimalardan plazmaga qayta taqsimlanish jarayonida oligonükleotidlar odatda plazma va jigardagi kontsentratsiyalari o'rtasidagi nisbatan qat'iy nisbatni saqlaydi. Ma'lumotlarga ko'ra, ikkinchi avlod ASO'lar uchun-tarqatishdan keyingi plazma dori kontsentratsiyasining jigardagi dori kontsentratsiyasiga nisbati-taxminan 1:6000 ni tashkil qiladi. Bu nisbat har xil turlarda barqaror bo'lib qoladi. Bu shuni ko'rsatadiki, preparatning jigar to'qimalariga ta'sir qilish darajasini o'lchagan plazma kontsentratsiyasi asosida baholash mumkin.
To'qimalarda dori kontsentratsiyasi, past kontsentratsiyalar va tarqalishdan keyingi{0}}plazma kontsentratsiyasi o'rtasidagi kuchli bog'liqlikni hisobga olgan holda, bu xarakteristikani yaratish uchun juda muhimdir.farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) modellari. Bunday modellar ta'sir qilish{1}}javob munosabatlarini aniqlashga va dozalash rejimlarini boshqarishga yordam beradi.
Tarqatishdan keyingi bosqichda plazmadagi dori kontsentratsiyasining eng past darajalari-maymun to'qimalaridagi dori darajasi bilan muvozanatni saqlaydi [Richard S Geary, 2009].
ASO larning turli xil turlari bo'yicha ta'sir qilish va tozalash darajasi tana sirtining maydoni (BSA) emas, balki kilogramm boshiga milligram (mg / kg) bilan tana vazniga (BW) bog'liqdir. Qisqichbaqa{1}}egan makakalarning klirens darajasi odamlar uchun tana vazniga (mg/kg) 1:1 nisbatda ekstrapolyatsiya qilinishi mumkin. Kemiruvchilarda klirens darajasi tana og'irligi bo'yicha o'lchanganda odamlarnikiga qaraganda taxminan 5-10 baravar yuqori (shkala koeffitsienti 7).
Misol uchun, N-asetilgalaktozamin (GalNAc) bilan bog‘lanishi jigar hujayralarining maqsadli yo‘nalishini kuchaytiradi va klinik jihatdan mos keladigan dozalarda, makaka klirensi tezligining odamlarga ekstrapolyatsiyasi tana vazniga qarab 1:1 nisbatda bo‘ladi. Agar tana sirtining maydoni (BSA) asosida hisoblansa, makakaning klirens darajasi inson klirensining taxminan 30% dan 50% gacha. Sichqonlar misolida, miqyoslash uchun BW dan foydalanish odamlarni tozalash tezligini aniqroq baholash imkonini beradi. BW bilan o'lchaganida, sichqonchani tozalash odamlarnikidan taxminan o'n baravar ko'p.
siRNK preparatlari plazma boʻlinmasidan tezda tozalanadi, natijada plazmadagi yarim umrning qisqa-terminal muddati (masalan, Patisiran uchun 3 kun). Yarim umrni uzaytirish uchun GalNAc-siRNA yoki lipidga{7}}asoslangan yetkazib berish tizimlari kabi kimyoviy modifikatsiyalar qoʻllaniladi, bu esa yarim umr-bir necha haftagacha yetishi mumkin. Bu haftalar yoki choraklar oralig'ida dozalash uchun klinik ehtiyojni qo'llab-quvvatlaydi.
