Oldingi maqolada kutilayotgan minimal biologik ta'sir darajasi (MABEL) ning asosiy tushunchasi va klinikadan oldingi farmakologiya,farmakokinetika (PK), vafarmakodinamika (PD)birinchi{0}}inson (FIH) dozasini tanlashda-bir-biriga mos keladi.
Klinik bo'lmagan ma'lumotlar asosida inson PK ni bashorat qilish bu jarayonning markazida joylashgan. uchunterapevtik antikorlar, oddiyallometrik masshtablashcynomolgus maymundan PK - eng qulay yo'llardan biri: maymunlarda klirensni o'lchash, masshtablash ko'rsatkichini qo'llash va insonning dastlabki taxminiga kelish.
Ushbu maqola 13 ta terapevtik monoklonal antikorlarning (mAbs) nashr etilgan tahlilidan inson klirensini (CL) hisoblash orqali ishlaydi. Unda masshtab koʻrsatkichi qayerdan kelgani, yondashuv qanday tasdiqlanganligi va bosqichma-bosqich-- misol keltirilgan.
Allometrik masshtablash MABEL dozasini belgilashning-yakka tartibdagi usuli emas. U PK/PD va farmakologik ma'lumotlar bilan birlashtirilgan inson PK prognozining bir komponentini ta'minlaydi.
Nima uchun monoklonal antikordan misol sifatida foydalanish kerak?
Monoklonal antikorlar turlararo PK miqyosini juda yaxshi tasvirlaydi, chunki ularning joylashuvi ko'plab kichik{0}molekulali dorilarnikidan sezilarli darajada farq qiladi.
Terapevtik IgG antikorlari katta bo'lib, asosan plazma va hujayradan tashqari suyuqlikda tarqaladi va uzoq tizimli yarim umr davomida saqlanadi. FcRn-vositachilik bilan qayta ishlash, proteolitik katabolizm va - maqsadli - maqsadga-vositalangan dori joylashuvi (TMDD) ning barchasi kuzatilgan PK profilini shakllantiradi.
Eliminatsiya asosan{0}}maqsadli-vositalanmagan boʻlsa yoki maqsadli vositachilik yoʻli toʻyingan boʻlsa, PK oʻrganilayotgan dozalar oraligʻida chiziqli diapazonga yaqinlashadi. Oddiy allometrik masshtablash aynan shu sozlamada eng keng qamrovli baholangan.
Deng va boshqalar. sinovdan o'tgan dozalar oralig'ida chiziqli PK ni ko'rsatadigan 13 terapevtik mAbni tahlil qildi. Antigen vositachiligi{3}}boʻlgan klirens sezilarli boʻlsa, tahlil ushbu yoʻl toʻyingan dozalardan klirens qiymatlarini oldi. Bunday sharoitda sinomolgus maymun PK 0,85 sobit allometrik ko'rsatkichdan foydalanib, odamning klirensini kuzatdi.
Bu saralash muhim. Ruxsat etilgan allometrik ko'rsatkich avtomatik ravishda har bir antikor yoki har bir doza darajasiga o'tmaydi. Maqsadli -vositalangan tozalash qat'iy chiziqli bo'lmagan holatda, mexanik yokichiziqli bo'lmagan PKmodel eng yaxshi vositadir.
Allometrik masshtablashning asosiy printsipi
Allometrik shkala fiziologik yoki farmakokinetik parametr va tana vazni o'rtasidagi bog'liqlikni quvvat funktsiyasi sifatida tavsiflaydi:
Parametr=a × Tana vazniᵇ
qayerdaaproportsionallik koeffitsienti hisoblanadi vaballometrik ko'rsatkichdir.
Turlararo bashorat qilish uchun tenglama quyidagicha yoziladi:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
qayerda:
- CLinsonbashorat qilingan inson klirensi;
- CLmonkeykuzatilgan sinomolgus maymun klirensidir;
- BWinsonvaBWmonkeymasshtablash uchun ishlatiladigan tana og'irliklari;
- wturlararo masshtab ko'rsatkichidir.
Ko'rsatkich universal doimiy emas. Bu PK parametri, molekula sinfi, turlar va asosiy biologiyaga qarab o'zgaradi. Terapevtik antikorlar uchun klirens ko'rsatkichlari taxminan 0,8-0,9 oralig'ida to'planadi, hajm parametrlari esa 1,0 ga yaqinroq bo'ladi.
Sinomolgus maymun-to-oʻlchovi uchun keng qoʻllaniladigan 0,85 qiymati maʼlum mAb maʼlumotlar toʻplamidan olingan empirik parametrdir. Bu universal fiziologik qonun emas.
0,85 ko'rsatkichi qanday tashkil etilgan?
Deng va boshqalar tomonidan tez-tez keltirilgan tahlil. chiziqli PK bilan 13 terapevtik mAbni ko'rib chiqdi va inson klirensini bashorat qilishning bir necha yondashuvlarini, shu jumladan an'anaviy multi{2}}allometrik miqyoslash va faqat sinomolgus maymun PK dan miqyosni solishtirdi.
Soddalashtirilgan yondashuv quyidagi munosabatlardan foydalangan:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
To'rtta antikor ta'lim ma'lumotlar to'plami sifatida xizmat qildi. Kuzatilgan sinomolgus maymunlari va odatdagi tana vaznlari bilan inson klirensi qiymatlaridan foydalangan holda, tadqiqotchilar har bir molekula uchun antikor -oʻziga xos masshtab koʻrsatkichini hisoblab chiqdilar.
Ushbu ko'rsatkichlar 0,776 dan 0,875 gacha, o'rtacha ± SD 0,831 ± 0,042 ni tashkil etdi. Xuddi shu to'rtta antikorning chiziqli bo'lmagan aralash{4}}ta'sirlari tahlili populyatsiyaning o'rtacha ko'rsatkichini 0,826, 95% ishonch oralig'i esa 0,805–0,845 deb baholadi.
Ushbu qiymatlar 0,85 ga yaqin ko'rsatkichni qo'llab-quvvatladi.
Mustaqil tasdiqlash
Ko'rsatkichni o'rnatish oson qism edi. Keyinchalik muhim qadam uni olish uchun ishlatilmagan antikorlarga qarshi sinovdan o'tkazish edi.
Qolgan to'qqiz mAb uchun ko'rsatkich 0,85 ga o'rnatildi va inson klirensi sinomolgus maymunlari klirensidan bashorat qilindi. Prognoz xatosi quyidagicha hisoblandi:
PE (%)=[(Prognozlangan CL - Kuzatilgan CL) / Kuzatilgan CL] × 100
Tekshirish ma'lumotlar to'plamidagi barcha to'qqizta antikor uchun mutlaq bashorat qilish xatosi 50% dan past bo'lib qoldi. 13 ta antikorning to'liq to'plamida taxminiy ko'rsatkich 0,847 ± 0,07, diapazoni 0,733-0,970 ni tashkil etdi. Ushbu natijalar ushbu soddalashtirilgan masshtablash yondashuvi uchun sobit ko'rsatkich sifatida 0,85 ni qo'llab-quvvatladi.
Gap shundaki, 0,85 umuman antikorlar uchun to'g'ri ko'rsatkichdir. Qiymat belgilangan ma'lumotlar to'plami tomonidan qo'llab-quvvatlandi va keyin mustaqil tekshirish to'plamida baholandi. Bu ketma-ketlik unga og'irlik beradi.
Ishlangan misol
O'lchangan sinomolgus maymun klirensi bilan gipotetik terapevtik antikorni ko'rib chiqing:
CLcyno=1 ml/soat
Tana vazni 3,5 kg va inson tanasining og'irligi 70 kg bo'lgan vakil sinomolgus maymun deylik.
Shunday qilib, tana vazni- nisbati:
70 / 3.5 = 20
Ruxsat etilgan klirens ko'rsatkichi 0,85 dan foydalanib:
CLinson=1 × 20⁰·⁸⁵
Bu beradi:
CLinson ≈ 12,8 ml/soat
Kundalik ruxsatnomaga aylantirish:
12,8 ml/soat × 24 soat ≈ 307 ml/kun
yoki taxminan:
0,31 l/kun
Eksponent bu hisobning butun hikoyasidir. Tana vaznidagi 20 baravar farq klirensda 20 baravar farq qilmaydi. 0,85 ko'rsatkichida bashorat qilingan klirens taxminan 12,8 baravar ko'tariladi.
Bu subchiziqli allometrik munosabatning arifmetik natijasidir.
Masshtab ko'rsatkichi nimani anglatadi?
Eksponent PK parametrining tana vazniga qanchalik tez o'zgarishini belgilaydi.
1,0 ko'rsatkichida tana vaznining 20 barobar ortishi parametrning 20 barobar ko'payishiga to'g'ri keladi.
0,85 da mos keladigan o'sish taxminan 12,8 barobar.
Terapevtik antikorlar uchun hajm parametrlari ko'pincha tana vazniga mutanosib ravishda o'zgarib turadi, klirens odatda biroz pastroq ko'rsatkichdan keyin kuzatiladi. Tarqatish hajmi va klirensi turli xil fiziologik jarayonlar tomonidan boshqariladi, bu farqning kelib chiqishi.
Eksponentni empirik masshtablash parametri sifatida ko'rib chiqing. Ayrim tozalash organlarining "samaradorligi" o'lchovi sifatida uni tom ma'noda o'qish, u qo'llab-quvvatlashi mumkin bo'lgan narsani oshirib yuboradi.
Bu yondashuv qachon mos keladi?
Sinomolgus maymun PK dan oddiy allometrik shkala, maqsad tegishli doza oralig'ida taxminan chiziqli PKga ega terapevtik antikor uchun inson PK ni dastlabki baholash bo'lsa foydali bo'ladi.
Yondashuv quyidagi hollarda mos keladi:
- cynomolgus maymun farmakologik jihatdan tegishli tur;
- antikor tahlil uchun ishlatiladigan doza oralig'ida taxminan chiziqli PK ni ko'rsatadi;
- maqsadli-vositalangan klirens kuzatilgan klirensda ustunlik qilmaydi yoki tegishli yoʻl yetarli darajada toʻyingan;
- mavjud maymun PK ma'lumotlar tozalashni taxmin qilish uchun etarli sifatga ega.
Ishonchlilik kuchli chiziqli bo'lmagan PK saqlanib qolganda, maqsadli biologiyada turlar farqi sezilarli bo'lganda yoki antikorlarning joylashish xususiyatlari oddiy empirik miqyoslash munosabatlari bilan etarli darajada ifodalanmasa pasayadi.
Bunday dasturlar uchun mexanik TMDD modellari, populyatsiya PK yondashuvlari, PBPK modellari va boshqa model{0}}axborotlangan usullar ma'lumot qo'shadi. Oxirgi sharhlar shuni ko'rsatdiki, turli antikorlar turli xil optimal o'lchov ko'rsatkichlarini berishi mumkin, bu 0,85 ni universal qoida sifatida ko'rib chiqishdan ko'ra, molekula{2}}o'ziga xos biologiyani tortish uchun sababdir.
Bu MABEL dozasini tanlashga qanday mos keladi?
Hisoblash kengroq MABEL tizimiga qaytgandan so'ng o'z o'rnini egallaydi.
MABEL, ayniqsa an'anaviy bo'lsa, minimal biologik ta'sir ko'rsatishi kutilayotgan inson dozasini hisoblash uchun mavjudtoksikologiya-boshqariladigan yondashuvlar biologik preparatning farmakologik xavfini yetarli darajada qamrab olmaydi.
Inson PK prognozi bir komponent hisoblanadi. Inson klirensining taxminiy klirensi va boshqa PK parametrlari mavjud bo‘lgach, ular maqsadli bog‘lanish, retseptorlarning to‘ldirilishi, konsentratsiya{1}}javob munosabatlari va tegishli in vitro va in vivo PD ma’lumotlari kabi farmakologik ma’lumotlar bilan birlashtiriladi.
Olingan PK/PD munosabatlari keyinchalik biologik faollikning belgilangan darajasi bilan bog'liq bo'lgan inson ta'sirini baholashni qo'llab-quvvatlaydi.
Mantiq bir yo'nalishda ishlaydi:
Cynomolgus maymun PK → Inson PK bashorati → Inson ta'sirini bashorat qilish → PK/PD integratsiyasi → MABEL dozasini baholash
0,85 masshtablash tenglamasi faqat shu zanjirning birinchi bosqichiga murojaat qiladi. O'z-o'zidan MABEL dozasini aniqlamaydi.
Bu chegara kuchli yoki potentsial yuqori xavf farmakologiyasi-bo‘lgan biologik preparatlar uchun eng muhim hisoblanadi. Hozirgi tartibga soluvchi va ilmiy amaliyot FIH boshlang'ich dozasini belgilashda farmakologik va PK ma'lumotlarini birlashtirishga urg'u beradi. 2026-yil iyun oyida FDA MABEL dozasini tanlashga QSP{4}}asoslangan yondashuvlarga bagʻishlangan koʻrsatma loyihasini chiqardi.
Amaliy olib ketish
Soddalashtirilgan allometrik yondashuv bir qatorga siqiladi:
Inson CL ≈ Cynomolgus maymun CL × (Odam tana vazni / Maymun tana vazni)⁰·⁸⁵
Deng va boshqalar tomonidan baholangan 13 terapevtik mAb uchun bu sinomolgus maymun va tahlil qilingan dozalar oralig'ida chiziqli PK bilan antikorlar uchun inson klirensi o'rtasida foydali empirik aloqani berdi.
Uning qiymati oddiylikdir: yaxshi tavsiflangan NHP PK parametri-to‘liq mexanik modelsiz dastlabki inson bahosiga aylanadi. Cheklov xuddi shunday haqiqiy. Hisoblash antikorlarning ma'lum bir sinfidan olingan empirik kuzatuvlarga asoslanadi va maqsadli biologiya, chiziqli bo'lmagan klirens, turlar farqi yoki boshqa mavjud PK/PD dalillarini baholashni almashtirmaydi.
Tarjima farmakologiyasida muhim bo'lgan savol allometrik tenglamani hisoblash mumkinmi yoki yo'qmi emas. Bu baholanayotgan molekula va doza oralig'i uchun asosiy PK taxminlari mos keladimi yoki yo'qmi.
Ma'lumotnomalar
- Deng R va boshqalar.Klinik bo'lmagan ma'lumotlardan terapevtik antikorlarning inson farmakokinetikasini loyihalash: Biz nimani o'rgandik?mAb. 2011;3(1):61–70.
- Vang V va boshqalar.Monoklonal antikorlar va Fc{0}}fusion oqsillarning farmakokinetikasi.Oqsil va hujayra. 2018;9:15–32.
- Myuller PY va boshqalar.Monoklonal antikorlar bilan klinik sinovlarda birinchi inson dozasini tanlash uchun kutilgan minimal biologik ta'sir darajasi (MABEL).Biotexnologiyadagi hozirgi fikr. 2009;20(6):722–729.
