Dori kashfiyotida in vitro natijalar nomzodni tanlashda haqiqiy vaznga ega. Biyokimyasal quvvat, hujayra faolligi, selektivlik va metabolik barqarorlik molekula aniqlangan tahlil tizimida qanday harakat qilishini tavsiflaydi. Ular ta'riflamaydilar, bu molekula etarli darajada ta'sir qiladimi yoki in vivo farmakologik faollikni keltirib chiqaradimi.
In Vitro ma'lumotlarini In Vivo Exposurega ekstrapolyatsiya qilish
Dasturlar oddiy kichik molekulalarni antikorlarga, antikor{0}}dori konjugatlariga (ADC), peptidlarga va oligonukleotid terapevtiklariga aylantirganda, bu farq muhimroqdir.
In vitro tahlillari nazorat qilinadigan sharoitlarda bir vaqtning o'zida bitta biologik yoki fizik-kimyoviy jarayonni tavsiflaydi. In vivo preparatning joylashishi so'rilish, tarqatish, metabolizm, ekskretsiya, to'qimalarga ta'sir qilish, maqsadli ulanish va farmakodinamikaning birgalikdagi ta'sirini aks ettiradi. Ularning har biriga qancha hissa qo'shishi dori usullari orasida sezilarli darajada farq qiladi.
Modallik-Maxsus dispozitsiya
Jigar mikrosomal barqarorligi o'z-o'zidan tizimli tozalash uchun zaif proksi hisoblanadi. Buyrak va o't yo'li bilan yo'q qilinishi, tashuvchi faolligi, ichak metabolizmi, plazma oqsillari bilan bog'lanishi, to'qimalarda tarqalishi va og'iz orqali so'rilishi kuzatilgan PK profilini shakllantiradi. Gepatotsitlar barqarorligi ikkinchi ma'lumotlar to'plamini qo'shadi, ammo jigardan tashqari tozalash mexanizmlari ikkala tahlildan tashqarida qoladi.
Antikor terapevtiklari boshqa doirada o'tiradi. Ularning joylashishi, odatda, CYP-vositachiligi metabolizmi bilan belgilanmaydi; tizimli ta'sir qilish va farmakologik faollik o'rniga FcRn qayta ishlanishi, maqsadli klirens, to'qimalarning tarqalishi, maqsadli ekspressiya va molekulyar xususiyatlar ta'sir qiladi. Plazmaning uzoq yarim umri-harakat joyida yomon maqsadli qamrovga mos keladi.
ADClar bir nechta o'zgaruvchilarni bir-birining ustiga to'playdi. Dozani kiritgandan so'ng, antikor ta'siri, konjugat barqarorligi, bog'lovchi bo'linishi, dori{1}}antikor nisbati (DAR), foydali yuk chiqishi va metabolit hosil bo'lishi bir vaqtning o'zida harakat qiladi. Jami antikor ham o'z ichiga olgan to'plamdagi bitta raqambuzilmagan ADCva uning farmakologik jihatdan tegishli turlari va u boshqalar uchun turolmaydi.
Peptidlar va oligonükleotidlar bir xil muammoning versiyalarida ishlaydi. Peptidlarning yarim umri fermentativ degradatsiyaga, buyrak klirensiga, oqsillar bilan bog'lanishiga va molekulyar tuzilishga bog'liq va plazmaning yarim umri-uzunroq bo'lishi farmakodinamik faollikni mutanosib ravishda uzaytirmaydi. Oligonükleotidlar uchun plazma kontsentratsiyasi ko'pincha farmakologik faollikni to'qimalarning tarqalishiga, hujayra ichidagi ta'sirga va mo'ljallangan RNK yoki oqsil maqsadining barqaror modulyatsiyasiga qaraganda kamroq kuzatadi.
PKni PD so'nggi nuqtalari bilan integratsiya qilish
O'quv dizayni uchun oqibatlar oddiy:PK ma'lumotlari ikkita narsa bilan birga o'qilishi kerak, dori qayerda ishlaydi va qaysi molekulyar turlar farmakologik ahamiyatga ega.
Shuning uchun preklinik dasturlarni o'qingPK so'nggi nuqtalari bilan birga PK, to'qimalarga ta'sir qilish, biomarkerlar, maqsadli ishtirok va funktsional natijalar. Agar dastur kerak bo'lsa, bo'ylama tasvirlash va miqdoriy xatti-harakatlarni baholash kasallikning rivojlanishi, to'qimalarga reaktsiyasi, dori taqsimoti yoki funktsional o'zgarishlar haqida ma'lumot beradi. Prisys{2}}inson bo'lmagan primat (NHP) tarjima tadqiqot platformasi birlashtiradiNHP kasallik modellarifarmakologiya, PK/PD baholash, ko'rish va boshqa tadqiqot yakuniy nuqtalari bilan, har bir preklinik dasturning maqsadlariga mos keladi.
Integratsiyalashgan tadqiqotlar, nomzodning hayvonlar modelida kuzatilishi mumkin bo'lgan ta'sir ko'rsatishidan ko'ra qiyinroq savol beradi. Ular qanday ta'sir qilishini sinab ko'rishadi,maqsadli jalb qilish, farmakodinamika, samaradorlik va xavfsizlikbir-biri bilan bog'liq va ular klinik rivojlanishdan oldin tarjima noaniqliklarini yuzaga keltiradi.
In vitro ma'lumotlar dori kashfiyotining asosi bo'lib qolmoqda. Klinikadan oldingi tadqiqotlar bu topilmalar va in vivo ta'sir qilish va farmakologik ta'sirlar o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlashi kerak.
Prisys Biotech bilan bog'laning
