Kichik aralashuvchi RNK (siRNK) maqsadli genlarni o'chirish va terapevtik rivojlanish uchun istiqbolli yondashuv sifatida paydo bo'ldi. Biroq, samarali etkazib berish siRNK farmakologiyasidagi asosiy muammolardan biri bo'lib qolmoqda. Lipid nanopartikullari, virusli vektorlar va molekulyar konjugatlarni o'z ichiga olgan joriy etkazib berish strategiyalarining har biri barqarorlik, to'qimalarning tarqalishi, hujayralarni qabul qilish, o'ziga xoslik, toksiklik yoki immunogenlik bilan bog'liq cheklovlarga ega. Qabul qilinadigan xavfsizlik profilini saqlab, mo'ljallangan harakat joyida etarli ta'sirga erishish uchun etkazib berishni yaxshilash muhim bo'lib qolmoqda.
Noinsoniy primatlar (NHPs)siRNK terapevtikasining klinikadan oldingi rivojlanishi davomida qimmatli tarjima ma'lumotlarini berishi mumkin. Ularning anatomiya, fiziologiya, genetika va immun biologiyasi bo'yicha odamlarga o'xshashligi ularni farmakokinetika, farmakodinamika, to'qimalarning tarqalishi va xavfsizligini baholash uchun foydali qiladi. Kasallik modeli va tadqiqot dizayniga qarab, NHP tadqiqotlari maqsadli ishtirokni va to'qimalarga ta'sir qilish va farmakologik ta'sirlar o'rtasidagi munosabatni baholashga yordam beradi.
Ushbu maqola NHP tadqiqotlarida siRNK yetkazib berishni yaxshilash uchun tanlangan yondashuvlarni ko'rib chiqadi, bunda yangi etkazib berish texnologiyalari va ularning klinikadan oldingi tadqiqotlarda potentsial qo'llanilishiga e'tibor qaratiladi. Shuningdek, u siRNA terapevtikasini ishlab chiqishda NHP modellarining qiymati va cheklovlarini ko'rib chiqadi.
NHPlarda siRNK farmakologiyasi uchun yangi etkazib berish yondashuvlari
Tekshirilayotgan yondashuvlardan biri bu ekzosomalardan siRNK yetkazib berish vositasi sifatida foydalanish. Ekzosomalar - nuklein kislotalar va boshqa biomolekulalarni olib yurishi mumkin bo'lgan hujayralar tomonidan chiqarilgan hujayradan tashqari pufakchalar. Ularning qabul qiluvchi hujayralar bilan o'zaro ta'sir qilish va hujayralararo transportda ishtirok etish qobiliyati ularni RNK terapevtikasi uchun tashuvchi sifatida foydalanishga qiziqish uyg'otdi. Shu bilan birga, yuklash samaradorligi, to'qimalarni nishonga olish, ishlab chiqarishning izchilligi, farmakokinetika va xavfsizlik bilan bog'liq savollar keyingi rivojlanish uchun muhim masalalar bo'lib qolmoqda.
Vang va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. (2021) NHPlarda ekzosoma vositachiligida siRNK yetkazib berilishini tekshirdi. Tadqiqotda inson embrion buyrak hujayralaridan olingan ekzosomalar gepatit B virusi (HBV) sirt antijeni (HBsAg) ga yo‘naltirilgan siRNK bilan yuklangan va HBV-yuqtirgan sinomolgus maymunlariga yuborilgan. Tergovchilar davolanishdan keyin qon zardobidagi HBsAg va HBV DNK darajasini baholadilar. Xabar qilingan topilmalar ekzosoma{7}}vositachiligida siRNK yetkazib berishdan so‘ng ushbu virus belgilarining kamayganini ko‘rsatdi, bu esa in vivo RNKni yetkazib berish uchun ekzosomo{8}}asoslangan tizimlarning potentsialini qo‘llab-quvvatlaydi. Ushbu yondashuvning takrorlanishi, farmakologik mexanizmi, biologik taqsimlanishi va xavfsizligini aniqlash uchun keyingi tadqiqotlar talab qilinadi.
Ultratovush yordamida{0}}mikro pufakchalarni yo'q qilish (UMMD) nuklein kislotali terapevtiklarni mahalliylashtirish uchun tekshirilayotgan yana bir yondashuvdir. Ushbu strategiyada terapevtik yuk ultratovush-ta'sir qiluvchi mikro pufakchalar bilan bog'langan. Qo'llashdan so'ng, fokuslangan ultratovush mikrobubble buzilishini keltirib chiqarishi mumkin va tegishli yukning mahalliy chiqarilishini va hujayrali o'zlashtirilishini osonlashtirishi mumkin. Ushbu yondashuvning potentsial afzalligi etkazib berish ustidan ko'proq fazoviy nazoratga erishish imkoniyatidir, garchi uning samaradorligi mikrobubble formulasi, yuk xususiyatlari, ultratovush parametrlari, to'qimalarga kirish imkoniyati va davolash sharoitlari kabi omillarga bog'liq.
Chjan va boshqalar. (2020) angiotensin 2-fermentga (ACE2){2}}aylantiruvchi{3}}ko‘rsatuvchi ultratovush yordamida siRNK yetkazib berishni o‘rganuvchi NHP tadqiqoti haqida xabar berdi. Tadqiqot ultratovush yordamida{7}}o'pka to'qimalarida ACE2 ifodasini kamaytirishi mumkinligini baholadi. Xabar qilingan natijalar davolashdan keyin ACE2 ifodasi kamayganini ko‘rsatdi va o‘pkaga nuklein kislotasini ultratovush yordamida-tashish imkoniyatini tasdiqlovchi dastlabki dalillarni taqdim etdi. Bunday yondashuvlar eksperimental bosqichda qolmoqda va ularni etkazib berish samaradorligini, to'qimalarning o'ziga xosligini, genlarning suspenziyasining chidamliligini va xavfsizligini aniqlash uchun keyingi ishlar talab etiladi.
siRNK rivojlanishida NHP modellarining roli
siRNK terapevtikasining rivojlanishi molekulyar dizayn va yetkazib berishni optimallashtirishdan farmakokinetik, farmakodinamik, biotarqatish va xavfsizlikni baholashgacha bo'lgan bir necha bosqichda baholashni talab qiladi. NHP tadqiqotlari kemiruvchilarni o'rganish va klinik rivojlanish o'rtasida muhim translatsion ko'prik bo'lishi mumkin, ayniqsa maqsadli biologiya, to'qimalarning tarqalishi yoki immun reaktsiyalardagi tur farqlari klinikadan oldingi topilmalar talqiniga ta'sir qilishi mumkin.
Shu bilan birga, NHP tadqiqotlari oldingi bosqich modellarini toʻgʻridan-toʻgʻri oʻrnini-oʻrniga ishlatishdan koʻra, muayyan rivojlanish savollari asosida ishlab chiqilishi kerak. Tegishli turlar, kasallik modeli, qo'llash yo'li, so'nggi nuqtalar va namuna olish strategiyasi ta'sir mexanizmiga, etkazib berish platformasiga, maqsadli to'qimalarga va mo'ljallangan klinik qo'llanilishiga bog'liq.
Etkazib berish texnologiyalarini davom ettirish va yaxshi moʻljallangan NHP farmakologiyasi{0}}tadqiqotlari siRNKni rivojlantirishdagi baʼzi asosiy muammolarni hal qilishga yordam beradi. PK/PD, biodistribution, molekulyar biomarkerlar va boshqa translyatsion so'nggi nuqtalarni integratsiyalash siRNK ta'siri, to'qimalarni etkazib berish, maqsadni jalb qilish va farmakologik javob o'rtasidagi munosabatlarni yanada kengroq baholashni ta'minlaydi.
