Nima uchun ko'plab analjeziklar klinikadan oldingi sinovlarda muvaffaqiyatsizlikka uchraydi? Javob og'riqni qanday o'lchashimizda

Analjezik dorilarni ishlab chiqish sohasida tobora muqarrar haqiqat mavjud:Hayvon modellarida "samarali" ko'rinadigan dori-darmon nomzodlari odamlarda klinik sinovlarga kirishganidan keyin tez-tez muvaffaqiyatsizlikka uchraydi.

Muammo faqat molekulyar dizayn, maqsadni tanlash yoki hatto klinik protokollarning o'ziga bog'liq emas. Ko'payib borayotgan retrospektiv tahlillar uzoq vaqtdan beri e'tibordan chetda qolgan- omilga ishora qiladi:preklinik bosqichda og'riq qanday aniqlanadi va o'lchanadi.

Ko'pgina an'anaviy preklinik modellarda og'riq ko'pincha bir nechta raqamlarga soddalashtiriladi:

• Issiq-tasvirning kechikishi
• Quyruq{0}}chiqib ketish kechikishi
• Mexanik stimulyatsiya chegarasi
• Xulq-atvorni baholash shkalasi bo'yicha bir nechta ball

Kemiruvchilar modellarida keng qo'llaniladigan ushbu ko'rsatkichlar og'riq qoldiruvchi vositalar avlodining rivojlanish mantig'ini qo'llab-quvvatladi. Ammo muammo shu erda:bu ko'rsatkichlar "og'riq tajribasi" ni emas, balki "refleksni" o'lchaydi.

Haqiqiy{0}}dunyodagi klinik sharoitda og'riq hech qachon bir-o'lchovli hodisa emas. U bir vaqtning o'zida quyidagilarni o'z ichiga oladi:

• Sensor komponentlar(rag'batlantirish intensivligi, chegara)
• Dvigatel ta'siri(harakatning buzilishi, og'irlikdagi o'zgarishlar-)
• Hissiy javoblar(tashvish, nafratlanish, qochish)
• Kognitiv va xotira aspektlari(shartli joydan qochish, uzoq-muddatli ta'sir)

Agar biz ushbu tajribaning faqat kichik bir qismini ajratib, o'lchab, inson og'rig'ini bashorat qilishini kutsak, biz muvaffaqiyatsizlikka zamin yaratamiz.

Ko'plab muvaffaqiyatsiz dori dasturlariga nazar tashlasak, takrorlanadigan tizimli muammo paydo bo'ladi:

Klinikadan oldingi bosqich "rag'batlantiruvchi{0}}refleks" javobini tasdiqlaydi, klinik bosqich esa "idrok-hissi{2}}qaror"ni ko'rib chiqishi kerak.

Hayvonlarni sinash paytida analjezik nomzod muvaffaqiyatli bo'lishi mumkin:

• Termal stimulyator javobining kechikishini oshiring
• Muayyan xatti-harakatlar reytingini yaxshilang
• Qisqa muddatli, o'tkir stimulyatsiya ostida-yaxshi bajaring

Ammo u klinikaga ko'chib o'tganda, xuddi shu dori ko'pincha bemorning ahvolini yaxshilay olmaydi:

• Harakatlanish va kundalik faoliyat darajalari
• Uyqu sifati
• Og'riq{0}}bilan bog'liq hissiy tanglik
• Umumiy uzoq muddatli-hayot sifati

Bu, albatta, dori "foydasiz" degani emas. Bu shuni anglatadiki, ehtimolpreklinik bosqichda biz samarali bo'lishi kerak bo'lgan o'lchamlarni sinab ko'ra olmadik.

So'nggi bir necha yil ichida og'riqni tadqiq qilishda aniq tendentsiya paydo bo'ldi:baholash yagona so'nggi nuqtalardan ko'p o'lchovli, tizimli yakuniy nuqtalarning kombinatsiyasiga o'tmoqda.

Ushbu siljish ortidagi mantiq oddiy:

• Og'riq bir lahzalik hodisa emas, balki doimiy holatdir.
• Og'riq nafaqat reflekslarni qo'zg'atadi, balki xulq-atvorni o'zgartiradi.
• Og'riqning hissiy va xotira komponentlari uning surunkali bo'lish xavfini aniqlaydi.

Shunday qilib, tobora ko'proq ilmiy-tadqiqot guruhlari quyidagilarga e'tibor berishni boshladilar:

• Xulq-atvorning spontan o'zgarishi(rag'batlantirishga passiv javoblar o'rniga)
• Dvigatel va og'irlik{0}}ko'tarilish namunalari(funktsional ta'sirni o'lchash uchun)
• Qochish va shartli o'rganish(hissiyot va xotirani baholash uchun)
• Neyrofiziologik signallar(EEG, fMRI va boshqa tarjima qilinadigan biomarkerlar)

Bu o'z manfaati uchun "eksperimental murakkablikni oshirish" haqida emas; haqidatarjima muvaffaqiyatsizlik ehtimolini kamaytirish.

Ushbu o'tish davrida, ahamiyatiodam bo'lmagan{0}}primat (NHP) modellaritobora yaqqol namoyon bo‘ldi.

Sabablari aniq:

• Ularning markaziy asab tizimining tuzilishi odamlarnikiga ancha yaqin.
• Ularning xulq-atvori va hissiy javoblari ancha murakkab va barqaror.
• Ular uzoq-muddatli, klinik stsenariylarni taqlid qiladigan uzluksiz baholash imkonini beradi.

Ular yuz ifodasi (mimik tarozi) va shartli o'rganish kabi ilg'or yakuniy nuqtalarni baholashni qo'llab-quvvatlaydi.

Eng muhimi,NHP modellari "og'riq" ni passiv reaktsiyadan tizimli ravishda kuzatilishi va tavsiflanishi mumkin bo'lgan holatga aylantiradi.

Bu tadqiqotchilarga so'rashdan tashqari harakat qilish imkonini beradi:

• "Hayvon stimulga ta'sir qiladimi?"
• Va so'rashni boshlang:
• "Og'riq uning xatti-harakati, qaror qabul qilish-va kundalik ritmini o'zgartirdimi?

Bu preklinik baholashning tubdan yangilanishini anglatadi.

Analjezik AR-GEni boshqaradigan asosiy savollar o'zgarmoqda.

Ilgari biz quyidagilarga e'tibor qaratgan edik:

• Preparat og'riq chegarasini oshirdimi?
• Bu reaktsiya vaqtini qisqartirdimi?

Endi etakchi dasturlar quyidagilarga qaratilgan:

• Bu harakatchanlik va faollikni yaxshilaydimi?
• Bu og'riq bilan bog'liq{0}}qalmaslik xatti-harakatlarini kamaytiradimi?
• Bu og'riqning salbiy hissiy yukini engillashtiradimi?
• Surunkali og'riqning ko'p qirrali tabiatiga qarshi samaralimi?

Bu savollarbitta yakuniy nuqta bilan javob berish mumkin emas.Ular klinik haqiqatni aks ettiruvchi og'riqni baholash ekotizimini talab qiladi.

Analjeziklar dasturi rivojlanishning muhim bosqichiga etganida, eng muhim baholash ko'pincha "yana bir ijobiy natija" ni yaratish haqida emas. Bu so'rash haqida:

• Biz bemorlar uchun haqiqatan ham muhim bo'lgan so'nggi nuqtalarni o'lchayapmizmi?
• Ushbu so'nggi nuqtalarni klinik jihatdan tarjima qilish va izohlash mumkinmi?
• Agar dori muvaffaqiyatsiz bo'lsa, bu muvaffaqiyatsizlik qimmatli ma'lumot beradimi?

Shu nuqtai nazardan,yangilashpreklinik og'riq modelibu xarajatlarning oshishi emas-bu yuklash va xavfni kamaytirish-oldidagi mashqdir.

Yangi analjeziklarni ishlab chiqishdagi qiyinchilik nafaqat maqsadning murakkabligidan, balki "og'riq" ni qanday tushunishimiz va o'lchashimizdan ham kelib chiqadi.

Biz og'riqni davolashni boshlaganimizdaxulq-atvor va hissiyot bilan chuqur integratsiyalashgan ko'p o'lchovli, uzluksiz holat, preklinik tadqiqot dizayni mantig'i shunga mos ravishda rivojlanishi kerak.

Ushbu evolyutsiya, ehtimol, keyingi avlod analjezik R&D qilish kerak bo'lgan eng muhim qadamdir.