Odamlarda va maymunlarda siydik kislotasi metabolizmi: giyohvand moddalarni ishlab chiqish uchun tarjima ta'siri

Odamlar va maymunlar: umumiy genom, divergent metabolizmUrik kislota biologiyasi translatsion dori ishlab chiqish haqida nimani ochib beradi

Makaka rezuslarini o'rganish shuni ko'rsatdiki, ulardagi siydik kislotasi zardobidagi asosiy darajalariOdam bo'lmagan{0}}primatlar (NHP)odamlarda kuzatilganlarning taxminan-o'ndan birini tashkil qiladi. Bu kichik ko'rinadigan raqamli farq ortida hal qiluvchi evolyutsion voqea- yotadi, u bugungi kunda metabolik dori vositalarining rivojlanishining muvaffaqiyati va muvaffaqiyatsizligini shakllantirishda davom etmoqda.

Klinikagacha bo'lgan tadqiqotlarda olimlar tez-tez hayratlanarli natijaga duch kelishadi: maymunlarni o'rganishda mustahkam urat-pasaytiruvchi birikmalar odamlarda o'tkazilgan klinik sinovlarda ko'pincha cheklangan yoki umuman foyda keltirmaydi. Ushbu tarjima bo'shlig'i tasodifiy emas. Buning o'rniga, u odamlar va ularning eng yaqin primat qarindoshlari o'rtasidagi asosiy metabolik tafovutni aks ettiradi.

Ushbu farqni tushunish ratsional model tanlash, tadqiqot dizayni va metabolik va buyrak preparatlarini ishlab chiqishda ma'lumotlarni sharhlash uchun juda muhimdir.

Ko'pgina sutemizuvchilarda siydik kislotasi purin almashinuvining yakuniy mahsuloti emas. Funktsional urikaz (urat oksidaza) siydik kislotasini allantoinga aylantiradi, siydik bilan osongina chiqariladi.

Qiyosiy genomik va filogenetik tahlillar shuni ko'rsatadiki, bu yo'l odam bo'lmagan{0}}primatlarning aksariyatida, jumladan, rezus va sinomolgus maymunlarida o'zgarmasdir. Bundan farqli o'laroq, hominoid nasl-shu jumladan, odamlar va buyuk maymunlar-urikaz faolligi keskin yo'qolgan.

Molekulyar dalillar shuni ko'rsatadiki, kech eotsendan erta oligotsen davrida (taxminan 20-30 million yil oldin) progressiv mutatsiyalar urikaz katalitik samaradorligini pasaytirgan. Ajdodlarning gominoidlarida aniqlangan asosiy almashtirish (F222S) ferment faolligining keskin pasayishiga va oxir-oqibatda to'liq funktsional inaktivatsiyaga olib keldi.

Natijada siydik kislotasi odamlarda purin almashinuvining yakuniy mahsulotiga aylandi{0}}sutemizuvchilar orasida kam uchraydigan xususiyat.

Ushbu evolyutsion o'zgarishlar ajoyib fiziologik farqlarga aylanadi:

Odamlar

• Voyaga etgan erkaklar: ~2,4-7,4 mg/dL
• Voyaga etgan ayollar: ~1,4-5,8 mg/dL

Rhesus maymunlari: ~0,87 mg/dL

Kemiruvchilar (kalamushlar): ~1,9–2,0 mg/dL

Itlar: ~0,0–1,0 mg/dL

Shunday qilib, odamlarda qon zardobidagi siydik kislotasi kontsentratsiyasi odatda ko'pchilik laboratoriya hayvonlariga, shu jumladan NHPlarga qaraganda 3-10 baravar yuqori.

Muhimi, bu farq shunchaki miqdoriy- emas, balki u tubdan boshqa metabolik yakuniy nuqtani aks ettiradi.

Odamlarda mononatriy urat qon zardobidagi siydik kislotasi taxminan oshib ketganda, qo'shma suyuqlikda o'ta to'yingan bo'ladi.37 daraja haroratda 6,8 mg/dl, kristall cho'kma va gut xavfini oshiradi.

Maymunlar kamdan-kam hollarda bu chegaraga ikkita asosiy sababga ko'ra yaqinlashadilar:

• Funktsional urikaz faolligi, bu doimiy ravishda siydik kislotasini buzadi
• Yuqori urat darajasini ushlab turish uchun cheklangan imkoniyatlar, hatto eksperimental qiyinchilik ostida ham

Masalan, Tang va boshqalar. (2021) rezus maymunlarida yuqori{2}}inozin dozasini qo'llash qon zardobidagi siydik kislotasini atigi ~201 mkmol/L ga oshirganini, bu odamning podagra chegarasidan (~404 mkmol/L) ancha past ekanligini ma'lum qilgan.

Ushbu ichki qarshilik surunkali giperurikemiya va gut uchun an'anaviy maymun modellarining asosiy cheklanishini ta'kidlaydi.

Urikazning mavjudligi yoki yo'qligi tarjima farmakologiyasi uchun chuqur oqibatlarga olib keladi.

Aksariyat eksperimental hayvonlar-jumladan, NHP-past asosiy siydik kislotasi darajasini saqlab turadi, bu esa uratni bevosita ekstrapolyatsiya qilishni qiyinlashtiradi-odamlar uchun samaradorlikni pasaytiradi. Urikaz inhibitörleri yoki purin prekursorlari yordamida maymunlarda o'tkir giperurikemiya qo'zg'atilishi mumkin bo'lsa-da, bu modellar odatda:

• Vakillik qilishqisqa{0}}muddatli, qaytariladigan holatlar
• Xulosa qilib bo'lmaydisurunkali urat to'planishi
• To'liq ko'paytirmanginsonning buyrak urat bilan ishlashi

Shunga qaramay, NHPlar to'g'ri foydalanilganda ushbu makonda qimmatli bo'lib qoladi.

Prisys Biotech kompaniyasida sinomolgus maymunlari asosan qo'llaniladimetabolik va kardiometabolik kasalliklarni o'rganish, jumladan, semizlik, dislipidemiya, insulin qarshiligi va yog'li jigar kasalliklari modellari.

Ularning siydik kislotasi metabolizmi odamlarnikidan farq qilsa-da, sinomolgus maymunlari o'ziga xos afzalliklarga ega:

• Tarjimaviy ahamiyatga egadori almashinuvi vafarmakokinetika (PK)
• Taqqoslash mumkinbuyrak fiziologiyasi va tashuvchining ifoda shakllari
• Baholash uchun mustahkam platformalartizimli metabolik ta'sir, maqsadli ishtirok va-maqsaddan tashqari toksiklik

Siydik kislotasi darajasiga bilvosita taʼsir etuvchi birikmalar-masalan, fruktoza metabolizmiga, lipid bilan ishlov berishga yoki buyrak tashuvchilariga-bu modellar mutlaq urat darajalari farq qilsa ham, muhim mexanik tushunchalarni beradi.

Urikaz faolligidan tashqari, odamlar va maymunlar buyrak uratlari bilan ishlashda sezilarli darajada farq qiladi.

Odamlarda, taxminanFiltrlangan uratning 90% qayta so'riladibuyrak tashuvchilari orqali (masalan, URAT1, GLUT9), tizimli tutilishni rag'batlantiradi.

Maymunlarda urikaz{0}} vositachiligida degradatsiya tufayli uratning umumiy yuki past bo'ladi va shunga mos ravishda reabsorbtsiya dinamikasi farqlanadi.

Natijada, buyrak uratini tashuvchilarga mo‘ljallangan dorilar turlarga-o‘ziga xos farmakodinamikasi va ta’sir qilish-javob munosabatlarini ko‘rsatishi mumkin.

Bu integratsiyaning muhimligini ta'kidlaydiin vitro transporter ma'lumotlari, qiyosiy PK, vamexanizm-boshqariladigan talqinNHP modellaridan foydalanganda.

Bir nechta gipotezalar taklif qilingan:

• Antioksidant kompensatsiya nazariyasi: Siydik kislotasi endogen vitamin C sintezi yo'qolganidan keyin S vitamini qisman almashtirilgan bo'lishi mumkin. Biroq, bu voqealarning vaqt jadvallari to'liq mos kelmaydi.
• "Tejamkor gen" gipotezasi(hozirda yaxshiroq qo'llab-quvvatlanadi): Ko'tarilgan siydik kislotasi fruktoza{0}}faqat lipogenezni kuchaytiradi va energiyani samarali saqlashga yordam beradi.

Eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, siydik kislotasining ko'payishi dietadagi fruktozaning triglitseridlarga tez aylanishiga yordam beradi va iste'mol qilingan kaloriyalarning deyarli yarmini yog 'sifatida saqlaydi-oziq-ovqat{1}}kam muhitda erta primatlar duch kelgan afzallik.

Zamonaviy odamlarda siydik kislotasining ko'tarilishi ikki qirrali qilichni anglatadi:

• Xatarlar: podagra, nefrolitiaz, kardiometabolik kasallik
• Potentsial foyda: antioksidant quvvat, mumkin bo'lgan neyroprotektiv ta'sir

Klinik kuzatuvlar siydik kislotasining past darajalarini ma'lum neyrodegenerativ holatlar bilan bog'laydi, bu esa murakkab, kontekstga bog'liq rol-ko'rsatadi.

Ushbu muvozanatni tushunish{0}}nafaqat uratni kamaytirish{1}}davolovchi vositalar uchun, balki kengroq metabolik va CNS dori vositalarini ishlab chiqish uchun ham zarur.

Odamlar va maymunlar o'rtasidagi siydik kislotasi metabolizmining farqlanishi, genetik yaqinlik metabolik ekvivalentlikni kafolatlamasligini yorqin eslatib turadi.

Giyohvand moddalarni ishlab chiquvchilar uchun asosiy saboq hayvonlar modellaridan- voz kechish emasularni aniqlik, oshkoralik va mexanik xabardorlik bilan foydalaning.

Klinikadan oldingi samaradorlikni baholashda doimo bitta muhim savolni berish kerak:

Qaysi turlar ishlatilgan-va u qaysi metabolik yo‘lni anglatadi?

Javob, oxir-oqibat, istiqbolli birikma inson bemorlari uchun mazmunli foyda keltira oladimi yoki yo'qligini aniqlashi mumkin.