I. Kirish
Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqoti tushunchasi birinchi boʻlib ICH97-da yanvar oyida chop etilgan “Klinik sinovlarni qoʻllab-quvvatlash uchun -Klinik boʻlmagan xavfsizlik boʻyicha tadqiqotlarni oʻtkazish vaqti” (M3 koʻrsatmalari) va “Biotexnologiyani klinikadan oldin xavfsizlikni baholash-Olib tashlangan farmatsevtika” (S6 koʻrsatmalari)da paydo boʻlgan. dori vositalarining insoniy klinik sinovlari. Bundan tashqari, 2001 yilda ICH tomonidan ishlab chiqilgan S7A yo'riqnomasi dori vositalarining xavfsizligini klinik ahamiyatga ega bo'lgan baholashning dolzarbligini ta'kidladi.
Xavfsizlik farmakologiyasi, birinchi navbatda, dorilar terapevtik dozalarda yoki undan yuqori dozalarda qo'llanganda asosiy organlar va tizimlarning fiziologik funktsiyalariga mumkin bo'lgan kutilmagan salbiy ta'sirlarni o'rganadi. Bu dorilarning markaziy asab tizimiga, yurak-qon tomir tizimiga va nafas olish tizimiga ta'sirini kuzatishni o'z ichiga oladi, agar kerak bo'lsa, qo'shimcha yoki qo'shimcha xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlari o'tkaziladi.
Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlari dorilarga nojo'ya reaktsiyalarni aniqlashga qaratilgan bo'lib, shu bilan umumiy farmakologiyani xavfsizlikni baholashga kiritadi. Xalqaro miqyosda umumiy farmakologiya dori xavfsizligini baholashning ajralmas komponenti sifatida tasniflangan.
II. Maqsad va ahamiyati
Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotining maqsadlari quyidagi jihatlarni o'z ichiga oladi:
i. Dori vositalarining inson xavfsizligiga taalluqli boʻlishi mumkin boʻlgan farmakologik taʼsirini aniqlash-.
ii. Toksikologiya va/yoki klinik tadkikotlarda kuzatilgan nojo'ya dori reaktsiyalarini va/yoki patofizyologik ta'sirlarni baholash.
iii. Dori vositalarining nojo'ya reaktsiyalarining kuzatilgan va/yoki taxmin qilingan mexanizmlarini o'rganish.
Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqoti orqali dori vositalarining keng qamrovli farmakologik ta'siri haqida fundamental tushunchaga ega bo'lish mumkin. Bu, ayniqsa, markaziy asab tizimi, yurak-qon tomir tizimi va nafas olish tizimining fiziologik ko'rsatkichlaridagi funktsional o'zgarishlarni tushunishga imkon beradi, umumiy toksiklik kuzatuvlarining cheklovlarini to'ldiradi. Ushbu preparat yangi dori klinik sinovlarga kirishidan oldin terapevtik ta'sirlardan tashqari salbiy reaktsiyalarni aniqlashni maksimal darajada oshiradi.
III.Printsiplar va talablar
Dori vositalarining klinikagacha xavfsizligini baholashning muhim tarkibiy qismi sifatida xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlari, birinchi navbatda, odamlarning klinik sinovlarida yangi dori vositalarining mumkin bo'lgan salbiy reaktsiyalarini baholash va bashorat qilish uchun eksperimental hayvonlar modellari va in vitro usullaridan foydalanadi. ICH tomonidan ishlab chiqilgan S7A ko'rsatmalariga muvofiq, quyidagi fikrlar uning tamoyillarini umumlashtiradi:
i.Asosiy tamoyillar
1. Eksperimental boshqaruv
Dori vositalarining xavfsizligini baholash bo'yicha tadqiqotlar yaxshi laboratoriya amaliyoti (GLP) qoidalariga muvofiq bo'lishi kerak. Umumiy farmakologiya tadqiqotlari xavfsizlikni baholashga kiritilganligi sababli, GLP muvofiqligi muhim ahamiyatga ega. Tizim xavfsizligi bo'yicha muhim farmakologiya tadqiqotlari uchun qo'shimcha yoki qo'shimcha tadqiqotlar uchun GLP standartlariga rioya qilish maksimal darajada bo'lishi kerak. Biroq, xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlarining keng ko'lami va uning murakkab eksperimental shartlari, jumladan hayvonlar va in vitro sinovlari kabi bir nechta asboblar va biologik materiallarga bo'lgan talab tufayli, hatto GLP talablarini qondirish qiyin bo'lgan hollarda ham tegishli eksperimental boshqaruv va ma'lumotlarning saqlanishi ta'minlanishi kerak.
2. Eksperimental loyihalash
Davolanmaydigan omillarning shovqinini samarali bartaraf etish va ilmiy qat'iylikni ta'minlash uchun eksperimental dizayn tasodifiylik, nazorat qilish va takrorlash tamoyillariga amal qilishi va "aniq tahlilni talab qiluvchi aniq masalalar" tamoyiliga amal qilishi kerak.
3. Eksperimental usullar
Eksperimental usullar preparatning xususiyatlari va klinik maqsadlaridan kelib chiqqan holda oqilona tanlanishi kerak. Xalqaro miqyosda e'tirof etilgan usullar, jumladan, ilmiy va samarali yangi texnologiyalar va usullardan foydalanish, kuzatish ko'rsatkichlarini imkon qadar ob'ektiv ravishda aniqlash kerak.
4. Bosqichli tadqiqotlar
Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlari yangi dori vositalarini tadqiq qilish va ishlab chiqishning butun jarayoni davomida o'tkazilishi kerak va bosqichma-bosqich o'tkazilishi mumkin. Dori vositalarining markaziy asab tizimiga, yurak-qon tomir tizimiga va nafas olish tizimiga ta'sirini baholovchi asosiy kombinatsiyalangan tajribalar dorilar klinik sinovlarga kirishidan oldin bajarilishi kerak. Qo'shimcha yoki qo'shimcha xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlari ishlab chiqarishni tasdiqlashdan oldin bajarilishi mumkin.
5. Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlaridan ozod qilingan dorilar
a. Aniq farmakologik ta'sirga ega va past tizimli qon kontsentratsiyasi yoki boshqa organlarda minimal taqsimlanishi bilan mahalliy ta'sir qiluvchi dorilar, masalan, dermatologik yoki oftalmik preparatlar.
b. Faqat rivojlangan saraton kasalliklarini davolash uchun ishlatiladigan sitotoksik dorilar, yangi ta'sir mexanizmlariga ega bo'lganlar bundan mustasno, dastlabki klinik foydalanishdan oldin xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlaridan ozod qilinishi mumkin.
c. O'xshash farmakologik va farmakokinetik profilga ega bo'lgan boshqa dorilar, masalan, yangi tuz formulalari, xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlaridan ozod qilish uchun ko'rib chiqilishi mumkin.
ii. Asosiy talablar
1. Sinov moddalari
Xavfsizlik farmakologiyasini o'rganish uchun sinov moddalari barqaror ishlab chiqarish jarayonlariga muvofiq tayyorlanishi va sifat standartlariga javob berishi kerak. Bu moddalar farmakologik yoki toksikologik tadqiqotlarga ideal darajada mos kelishi va ishlab chiqarish boʻlimidan-oʻz-oʻzini tekshirish hisobotlari bilan birga boʻlishi kerak.
2. Eksperimental tizimlar
Ilmiy asosli ma'lumotlarni olish uchun eng mos hayvonlar yoki boshqa eksperimental tizimlar tanlanishi kerak. Eksperimental tizimlarni tanlashda e'tiborga olinadigan omillarga farmakologik javoblar, tekshirilayotgan moddaning farmakokinetik xususiyatlari, tekshirilayotgan hayvonlarning turlari, shtammi, jinsi va yoshi, shuningdek, tajriba tizimlarining sezgirligi, ta'sirchanligi va takrorlanuvchanligi hamda tekshirilayotgan moddaga oid asosiy ma'lumotlar kiradi. Muayyan hayvonlarni/modellarni va eksperimental tizimlarni tanlash sabablari tushuntirilishi kerak.
a. Umumiy eksperimental hayvonlarga sichqonlar, kalamushlar, gvineya cho'chqalari, quyonlar va itlar kiradi. In vivo tadqiqotlar uchun ongli hayvonlar afzal ko'riladi, og'riq va noqulaylikni kamaytirishga harakat qilinadi. Agar behushlik zarur bo'lsa, behushlik vositalarini tanlash va behushlik chuqurligini diqqat bilan ko'rib chiqish kerak.
b. Keng tarqalgan in vitro tizimlarga ajratilgan organlar va to'qimalar, hujayralar, organellalar, retseptorlar, ion kanallari va fermentlar kiradi. In vitro tizimlar sinov moddalarining faollik xususiyatlarini o'rganish yoki in vivo tajribalarda kuzatilgan farmakologik mexanizmlarni o'rganish kabi qo'llab-quvvatlovchi tadqiqotlar uchun ishlatilishi mumkin.
3. Namuna hajmi va boshqaruv elementlari
Eksperimental natijalarni ilmiy talqin qilish va statistik talablarga javob berish uchun guruhlar soni va hayvonlar soni yoki har bir guruh uchun in vitro namunalari etarli bo'lishi kerak. Odatda, sichqonlar va kalamushlar kabi kichik hayvonlarning har bir guruhi 10 dan kam bo'lmasligi kerak, itlar kabi yirik hayvonlar esa har bir guruhda 6 tadan kam bo'lmasligi kerak. Odatda erkak va urg'ochi hayvonlarning teng taqsimlanishi talab qilinadi. Eksperimental dizaynlar tegishli salbiy va ijobiy nazoratni o'z ichiga olishi kerak.
4. Boshqaruv yo'llari
Hayvonlar{0}}butun tajribalarini loyihalashda qo'llash yo'nalishi mo'ljallangan klinik yo'lga ideal tarzda mos kelishi kerak. Agar bir nechta klinik yo'llar mumkin bo'lsa, har bir yo'nalish mos ravishda ko'rib chiqilishi kerak. Turli ma'muriy yo'llardan foydalanish sabablarini tushuntirish kerak.
5. Doza yoki konsentratsiya:
a. In Vivo Studies: Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlari nojo'ya reaktsiyalarning dozasini-o'rnatishi kerak. Iloji bo'lsa, vaqt{3}}javob munosabatlari (masalan, nojo'ya reaktsiyalarning boshlanishi va davomiyligi) ham o'rganilishi kerak. Xavfsiz farmakologiya bo'yicha dozalar samarali dozalarni yoki asosiy farmakologik ta'sirlarning terapevtik diapazonlarini o'z ichiga olishi yoki oshib ketishi kerak. Xavfsiz farmakologiya tadqiqotlarida nojo'ya reaktsiyalar natijalari bo'lmasa, eksperimentning eng yuqori dozasi o'xshash qabul qilish yo'llari va dozalash rejimlari bilan boshqa toksiklik testlarida ishlab chiqarilganlarga o'xshash o'rtacha salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqaradigan darajaga o'rnatilishi kerak. Xavfsizlik farmakologiyasi sinovlarida cheklangan dozada nojo'ya reaktsiyalar kuzatilmasa, bitta dozadan foydalanish mumkin.
b. In Vitro tadqiqotlari: Sinov moddalarining kontsentratsiyasi-javob munosabatlarini aniqlash kerak. Agar sezilarli ta'sirlar kuzatilmasa, tanlangan konsentratsiya diapazoni oqlanishi kerak.
6. Dozalash chastotasi va kuzatish vaqti
Odatda bir martalik-doza qo‘llash afzalroqdir. Biroq, agar sinov moddasi yuborilganidan keyin ta'sirchan bo'lishi uchun vaqt kerak bo'lsa yoki takroriy{2}}dozali bo'lmagan-klinik va/yoki klinik tadqiqotlarda xavfsizlik bilan bog'liq muammolar yuzaga kelsa, dozalash chastotasi muayyan holatlardan kelib chiqqan holda oqilona ishlab chiqilishi kerak. Kuzatish vaqti va davomiyligi tekshirilayotgan moddaning farmakodinamikasi va farmakokinetikasi, eksperimental hayvonlar va klinik tadqiqot protokollari asosida tanlanishi kerak.
7. Ma'lumotlarni qayta ishlash va natijalar
Baholash eksperimental ma'lumotlarni sifatli va miqdoriy tahlil qilish uchun tegishli statistik usullardan foydalangan holda batafsil eksperimental yozuvlarga asoslangan bo'lishi kerak. Statistik natijalarni kompleks baholash farmakologik, toksikologik, farmakokinetik va boshqa tadqiqot ma'lumotlari bilan birgalikda o'tkazilishi, ushbu farmakologik ta'sirlarning klinik ahamiyatini tahlil qilish va klinik tadqiqotlarni loyihalash bo'yicha tavsiyalar berish kerak.
IV.Xulosa
Xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlari dori vositalarining klinik sinovlarga kirishidan oldin xavfsizligi va samaradorligini ta'minlashda hal qiluvchi rol o'ynaydi. ICH tomonidan taqdim etilgan me'yoriy ko'rsatmalarda bayon etilgan belgilangan tamoyillar va talablarga rioya qilish xavfsizlik farmakologiyasi tadqiqotlarining ilmiy qat'iyligi va ishonchliligini ta'minlaydi, natijada bemorlar foydalanish uchun xavfsiz va samarali farmatsevtika vositalarini ishlab chiqishga hissa qo'shadi.
