Tasvirlash

Farmakokinetik (PK) va farmakodinamik (PD) tadqiqotlar tadqiqot terapiyasi in vivo qanday harakat qilishini va ta'sir qilish biologik faollik bilan qanday bog'liqligini tasvirlaydi. An'anaviy preklinik rivojlanishda PK plazma yoki boshqa biologik matritsalardagi dori kontsentratsiyasini ketma-ket o'lchash orqali tavsiflanadi, bu maksimal kontsentratsiya, vaqt o'tishi bilan ta'sir qilish, klirens va yarim umr kabi parametrlarni beradi.

Biroq, tizimli ta'sir qilish bizga preparatning tanaga qaerga etib borishini, maqsadli to'qimalarda qancha vaqt qolishini yoki farmakologik ta'sir joyida etarli ta'sirga erishilganligini bildirmaydi.

Bo'shliq anatomik jihatdan cheklangan yoki biologik jihatdan murakkab to'qimalarga, shu jumladan markaziy asab tizimi (CNS), o'smalar, limfoid organlar va yallig'langan to'qimalarga qaratilgan terapiya uchun muhimdir. Murakkab mo'ljallangan maqsadli to'qimalarga yomon kirib, etarli plazma ta'sirini ko'rsatishi mumkin; Oddiy tizimli kontsentratsiyalar, shuningdek, to'qimalarni barqaror ushlab turish yoki maqsadli aloqa bilan birga bo'lishi mumkin.

Tasvirlash{0}}asosidagi PK/PD yondashuvlari, ayniqsaPET yordamida molekulyar tasvirlash, ushbu savollarga javob berishning boshqa usulini taklif qiling. Tegishli ishlab chiqilgan radioyorliqli izlagichlar yoki radioyorliqli dori nomzodlari bilan tadqiqotchilar in vivo jonli ravishda birikmaning fazoviy tarqalishi va vaqtinchalik harakatini kuzatishi mumkin. Kinetik modellashtirish bilan birgalikda maqsad{2}}maxsus tasvirlar to‘qimalarga ta’sir qilish, retseptorlarni bog‘lash va farmakodinamik javobni ham yoritishi mumkin.

Odam boʻlmagan primatlarda (NHP) tasvirga{1}}asoslangan yondashuvlar-ayniqsa foydalidir, chunki bitta tadqiqot tizimli PK, toʻqimalar taqsimoti, koʻrish biomarkerlari va funksional soʻnggi nuqtalarni fiziologik jihatdan tegishli yirik-hayvon modeli doirasida birlashtirishi mumkin.

An'anaviy plazma PK ma'lum bir savolga javob beradi: vaqt o'tishi bilan tizimli qon aylanishida dori konsentratsiyasi qanday o'zgaradi?

Odatiy parametrlarga Cmax, Tmax, AUC, klirens va terminalning yarim umri- kiradi. Ushbu o'lchovlar dozani aniqlash va ta'sir qilish{2}}javob tahlili uchun zarur bo'lib qoladi.

Cheklov shundaki, plazma kontsentratsiyasi to'qimalarning ko'p joylarida ta'sir qilishning bilvosita o'lchovidir.

Masalan, CNS{0}}yo'naltirilgan terapiya qon-miya to'sig'ini yomon kesib o'tib, o'lchanadigan plazma kontsentratsiyasini hosil qilishi mumkin. Antikor yoki boshqa biologik moddalar organlar va maqsadli to'qimalarda notekis taqsimlanganda uzoq muddatli tizimli ta'sir ko'rsatishi mumkin.

Bu o'rtasidagi haqiqiy farqni ko'rsataditizimli ta'sir qilishvata'sir qilish-sayti-.

Rasmga{0}}asoslangan PK anatomik jihatdan aniqlangan hududlarda radiotraser taqsimotining ketma-ket oʻlchovlarini yaratish orqali ushbu fazoviy oʻlchamning bir qismini koʻrib chiqadi. Masalan, PET vaqt o'tishi bilan qiziqqan hududdagi radioaktivlikni miqdoriy aniqlashi va kuzatuvchi va eksperimental dizaynga qarab, aniq maqsad{2}}bog'langan o'zlashtirilishini nospesifik taqsimotdan ajratishi mumkin.

Olingan ma'lumotlar plazmadagi PK ning boshqa o'lchovi emas. Bu an'anaviy plazma va to'qimalar tahlillari bilan bir qatorda o'qilishi mumkin bo'lgan to'qimalar darajasidagi o'lchovdir.

Bu haqda o'ylashning foydali usuli:

Plazma PK → tizimli ta'sir qilish

Tasvirlash PK → fazoviy taqsimot va to'qimalar kinetikasi

Maqsadli tasvir → maqsadli-bog'lanish yoki bog'lanish

Ko'rish PD → biologik javob yoki funktsional o'zgarish

Ushbu o'lchovlar bir-birini almashtiradigan emas, balki bir-birini to'ldiradi.

Tasvirga{0}}asoslangan PK deganda etiketlangan birikma, kuzatuvchi yoki biologik ahamiyatga ega zondning fazoviy va vaqtinchalik harakatini tavsiflash uchun in vivo tasvirdan foydalanish tushuniladi.

PET ushbu dastur uchun juda mos keladi, chunki radiotraserlar juda past konsentratsiyalarda aniqlanishi va vaqt o'tishi bilan qayta-qayta o'lchanishi mumkin. Tadqiqot dizayniga qarab, PET ma'lumotlari berilishi mumkinbutun tana-biologik taqsimoti, toʻqimalarga-maxsus oʻzlashtirish, vaqt{1}}faoliyat egri chiziqlari va kinetik parametrlar.

Tarjimaviy tadqiqot guruhidagi molekulyar ko'rish platformasi materiallari, farmakokinetika, biotarqatish, maqsadni jalb qilish va farmakodinamika klinikadan oldingi ko'rishning o'zaro bog'liq ilovalari sifatida. Ular, shuningdek, PET tasvirining miqdoriy, dinamik tabiatini va uning uzluksizligini ta'kidlaydilarklinik tasvirlashyondashuvlar.

Odatda tasvirlash PK ish jarayoni quyidagilarni o'z ichiga olishi mumkin:

• Radiolabeling yoki tracer ishlab chiqish
• Belgilangan birikmaning ma'muriyati
• Dinamik yoki ketma-ket PET olish
• PET/KT yoki PET/MRI yordamida anatomik lokalizatsiya
• Qiziqarli to'qimalar va organlar mintaqalarining ta'rifi
• Vaqt{0}}faoliyat egri chiziqlarini yaratish
• Kinetik modellashtirish va miqdoriy tahlil
• Plazma PK bilan integratsiya va, agar kerak bo'lsa, ex vivo to'qimalarni o'lchash

Statik va dinamik tasvir o'rtasidagi tanlov ilmiy savolga bog'liq. Statik skanerlar tanlangan vaqt nuqtalarida to'qimalarning tarqalishini tavsiflashi mumkin, dinamik tasvir esa to'qimalarni qabul qilish, ushlab turish va tozalash tezligini ko'rsatishi mumkin.

Miqdoriy ilovalar uchun arterial yoki venoz kirish funktsiyalari, metabolitlarni tahlil qilish, kuzatuvchi barqarorligi va tegishli bo'linma yoki grafik modellashtirish kabi qo'shimcha ma'lumotlar talab qilinishi mumkin.

Plazma PK va tasvirlash PK eng yaxshi ikki xil, bir-biriga o'xshash o'lchovlar sifatida tushuniladi.

Ushbu farq tasvirlash ma'lumotlarini sharhlashda muhimdir.

PET signali to'qimalarda buzilmagan asosiy dori kontsentratsiyasi sifatida avtomatik ravishda o'qilmasligi kerak. Radioyorliqlar almashinuvi, oʻziga xos boʻlmagan bogʻlanish, qon{1}}hovuzidagi faollik, kuzatuvchi barqarorligi va qisman{2}}hajm effektlari oʻlchangan signalga taʼsir qilishi mumkin, shuning uchun tegishli tekshirish zarur.

Yaxshi ishlab chiqilgan{0}}tadqiqotlarda tasvirlash ma'lumotlari plazma PK, radiometabolit tahlillari, ex vivo to'qimalar o'lchovlari va farmakologik tahlillar bilan birlashtiriladi, balki alohida talqin qilinadi.

Tasvirlash farmakodinamik baholashga ham hissa qo'shishi mumkin.

An'anaviy PD o'lchovlari aylanma biomarkerlar, sitokinlar, ferment faolligi, retseptorlarning to'ldirilishi tahlillari, gistopatologiya va funktsional xatti-harakatlarning so'nggi nuqtalarini o'z ichiga oladi. Ular biologik faollikni tasdiqlaydi, lekin har doim ham javob qayerda sodir bo'lishini ko'rsatmasligi mumkin.

Imaging farmakodinamikasi yoki koʻrishga asoslangan PD-in vivo jonli ravishda dori taʼsiri bilan bogʻliq oʻzgarishlarni tavsiflash uchun molekulyar yoki fiziologik koʻrish biomarkerlaridan foydalanadi.

Terapevtik mexanizmga qarab, PDni ko'rish quyidagilarni o'z ichiga olishi mumkin:

• retseptorlarning bandligi yoki maqsadli ulanishi;
• molekulyar yo'l faolligidagi o'zgarishlar;
• to'qimalarning perfuziyasi yoki metabolizmidagi o'zgarishlar;
• yallig'lanish faolligidagi o'zgarishlar;
• kasallik bilan-bog'liq bo'lgan tarkibiy yoki funktsional o'zgarishlar;
• lezyon yoki organ xususiyatlarida uzunlamasına o'zgarishlar.

Bu ta'sirni farmakologik ta'sir bilan bog'laydigan tarjima ketma-ketligini beradi:

Doza → Plazma taʼsiri → Toʻqimalarning taqsimlanishi → Maqsadli aloqa → Biologik javob

Bir hayvonda ushbu ketma-ketlikning bir necha bosqichlarini kuzatish, ayniqsa, NHP tadqiqotlarida foydalidir.

PET tadqiqot molekulasi yoki farmakologik ahamiyatga ega bo'lgan ligandning biologik xatti-harakatlarini sezilarli darajada o'zgartirmasdan radioaktiv belgilar bilan belgilanishi mumkin bo'lganda foydalidir.

Umumiy radionuklidlar kiradi¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu, va⁸⁹Zr, molekulyar kattalikka, biologik yarim umrga, tasvirlash oynasiga va yorliqlash kimyosiga qarab izotop tanlash bilan. Molekulyar tasvirlash uchun mos yozuvlar materiallari kichik molekulalar, peptidlar, oqsillar, antikorlar va hujayralar uchun turli xil PET radionuklidlaridan foydalanishni tavsiflaydi.

Qisqa{0}}mavjud kichik-molekula kuzatuvchilar uchun dinamik PET bir necha daqiqadan bir necha soatgacha bajarilishi mumkin. Kattaroq biologik moddalar, masalan, antikorlar uchun, uzoqroq-yashovchi radionuklidlar, masalan.⁸⁹Zr bir necha kun davomida tasvirlashni qo'llab-quvvatlashi mumkin.

Ushbu moslashuvchanlik NHP preparatini ishlab chiqish uchun muhimdir, chunki turli terapevtik usullar sezilarli darajada farq qiladi tarqatish va tozalash profillari.

Maqsad{0}}maxsus PET passiv biotarqatishdan tashqari ma'lumotlarni taqdim etadi. Agar kuzatuvchi retseptorga, tashuvchiga, fermentga yoki boshqa molekulyar nishonga tanlab bog'lansa, to'qimalarni qabul qilish maqsad ko'pligi yoki bog'lanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Miqdoriy kinetik yondashuvlar talqinni yanada yaxshilashi mumkin.

NHPning vakili makakalarda CD4 hovuzining miqdoriy PET tadqiqotidir. Tergovchilar foydalandilar^89Zr-Anti-CD4 zondlari etiketlendi va 18 ta hayvonda statik tasvirlar oʻtkazdi, bir qismi esa arterial namuna olish, metabolitlarni baholash va kinetik modellashtirish bilan dinamik PETdan oʻtkazildi. Tadqiqot limfa tugunlari va taloqning o'ziga xos so'rilishini ko'rsatdi va CD4 retseptorlari bilan bog'lanish potentsialini baholash uchun miqdoriy kinetik tahlildan foydalanildi.

Misol asosiy printsipni ko'rsatadi: tasvirlash vizual biotaqsimlanishdan tashqari, to'qimalarning o'ziga xos biologik o'zaro ta'sirini-miqdoriy baholashga o'tishi mumkin.

MRI va PET turli xil ma'lumotlarni taqdim etadi.

PET molekulyar va funktsional ma'lumotlar uchun ishlatiladi, MRI esa yuqori aniqlikdagi anatomik va to'qimalarni tavsiflash imkonini beradi. Ikki usulni birlashtirish molekulyar ko'rish natijalarining fazoviy talqinini yaxshilashi mumkin.

NHP tadqiqotida MRI quyidagilarni qo'llab-quvvatlashi mumkin:

• PET topilmalarining anatomik lokalizatsiyasi;
• hajmli va konstruktiv o'lchovlar;
• to'qimalarni tavsiflash;
• perfuziya va diffuziya o'lchovlari;
• kasallikning rivojlanishini uzunlamasına baholash;
• tasvir-boshqaruv yetkazib berish va mahalliy tarqatishni tasdiqlash.

Prisys klinik tasvirlash platformasi MRI, KT, PET-KT va DSAni o'z ichiga oladi, MRI ilovalari, jumladan, miya perfuziyasi, diffuziya{1}}bog'liq tasvirlar va boshqa ilg'or post{2}}qayta ishlash yondashuvlari.

CNS dori vositalarini etkazib berish bo'yicha tadqiqotlar uchun MRI an'anaviy PK tasvirlashdan farqli rol o'ynaydi. Masalan, MRG{1}}boshqaruv muolajalari paytida kontrast modda infuzion terapevtik preparatning tarqalishini ko'rish uchun surrogat marker bo'lib xizmat qilishi mumkin. Bu terapevtik molekulaning kontsentratsiyasini to'g'ridan-to'g'ri o'lchashdan ko'ra, infuzionning fazoviy qamrovini ko'rsatadi.

Tasvirga asoslangan{0}}tadqiqotlarni loyihalash va sharhlashda bu farq muhim ahamiyatga ega.

Odam bo'lmagan primatlar-tasvirga asoslangan tarjima farmakologiyasi uchun foydali oraliq modeldir, chunki ular tizimli PK, molekulyar tasvirlar, anatomik tasvirlar va funktsional so'nggi nuqtalarni yirik hayvonlar tizimi-da baholash imkonini beradi.

Bu anatomik miqyos, qon tomirlarini tashkil qilish, to'qimalarga kirish imkoniyati va molekulyar maqsadli taqsimot klinik tarjimaga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan CNS terapiyasi, biologik va boshqa usullar uchun juda muhimdir.

NHP modellarining tasvirlash bilan kombinatsiyasi ham uzunlamasına baholashni qo'llab-quvvatlaydi. Tadqiqotchilar faqat terminal to'qimalarni yig'ishga tayanishdan ko'ra, dori ta'siri yoki kasallikning rivojlanishining oldindan belgilangan bosqichlarida bir xil hayvonlardan ketma-ket tasvirlash ma'lumotlarini olishlari mumkin.

Ushbu uzunlamasına dizayn kesma{0}}qiyoslashlarga bog'liqlikni kamaytirishi va vaqt o'tishi bilan o'zgarishlarni to'g'ridan-to'g'ri ko'rish imkonini beradi.

Biroq, NHP tasvirini an'anaviy PK yoki to'qimalar tahlilini almashtirish sifatida ko'rib chiqmaslik kerak. Eng ma'lumotli tadqiqot dizaynlari plazma PK, to'qimalardan namuna olish, biomarker tahlili va farmakologik so'nggi nuqtalar bilan tasvirlashni birlashtiradi.

Tasvirlash{0}}asoslangan PK/PD translyatsion dori ishlab chiqishning bir necha bosqichlariga hissa qo'shishi mumkin.

Qo'rg'oshinni optimallashtirish vaqtida tasvirlash nomzod molekulalarni to'qimalarning taqsimlanishi yoki maqsadli lokalizatsiyasiga ko'ra solishtirishga yordam beradi.

Kontseptsiyani klinikadan oldingi-tasdiqlash- jarayonida molekulyar tasvir biologik maqsad mavjudligi, foydalanish mumkinligi va davolash orqali modulyatsiyalanganligini ko‘rsatishi mumkin.

CNS dasturlari uchun tasvirlash tizimli boshqaruv miyaning tegishli hududlarida o'lchanadigan ta'sirga olib keladimi yoki yo'qligini baholashga yordam beradi. Maqsadli biologik preparatlar uchun immuno{1}}PET to'qimalarning taqsimlanishi va maqsadli qabul qilinishini aniqlashga yordam beradi.

Hujayra va gen terapiyasi dasturlari uchun tasvirlash tegishli yorliqlash strategiyasi mavjud bo'lganda kuzatish yoki tarqatish bo'yicha tadqiqotlarni qo'llab-quvvatlashi mumkin.

Molekulyar tasvirlash tizimi biotarqatish, farmakokinetika, maqsadli bog‘lanish, farmakodinamika, samaradorlik va xavfsizlikni klinikadan oldingi ko‘rish ish jarayoniga joylashtiradi va tegishli ilovalar dozani tanlash, mexanizmni isbotlash, bemorni tanlash va javob monitoringi kabi klinik rivojlanishga taalluqlidir.

Tasvirlashning ahamiyati shundaki, u mavjud PK/PD o'lchovlarini almashtiradi, balki u fazoviy jihatdan bog'lash qiyin bo'lgan o'lchovlarni bog'laydi.

Tasvirdan olingan ekspozitsiya yoki PD maʼlumotlarini-talqin qilishdan oldin bir qancha metodologik omillarni hisobga olish kerak.

Birinchidan, radioyorliqlangan birikma yorliqlanmagan asosiy birikmaga etarlicha o'xshash farmakologik xatti-harakatni saqlab qolishi kerak. Radioyorliqlash yaqinlik, molekulyar barqarorlik yoki taqsimotni sezilarli darajada o'zgartirmasligi kerak.

Ikkinchidan, izlanuvchi metabolizmni tavsiflash kerak. PET signali asosiy birikmani, radioyorliqli metabolitlarni, o'ziga xos bo'lmagan tutilishni yoki ushbu komponentlarning kombinatsiyasini aks ettirishi mumkin.

Uchinchidan, miqdoriy tahlil biologik savolga mos kelishi kerak. SUV amaliy yarim miqdoriy o'lchovni berishi mumkin, ammo maqsad retseptorlarning bog'lanishini baholash yoki o'ziga xoslikni nospetsifikdan ajratish bo'lsa, yanada qat'iy kinetik modellashtirish talab qilinishi mumkin.

To'rtinchidan, tasvirni an'anaviy PK va farmakologik ma'lumotlar bilan birgalikda ideal tarzda talqin qilish kerak. Plazma kontsentratsiyasi, radiotraser barqarorligi, ex vivo to'qimalar tahlili, retseptor tahlillari va funktsional biomarkerlar muhim tekshiruvni ta'minlashi mumkin.

Nihoyat, anatomik ko-roʻyxatga olish, ayniqsa, kichik yoki heterojen tuzilmalarda muhim ahamiyatga ega. To'g'ri anatomik lokalizatsiyaga ega bo'lmagan PET natijalarini, ayniqsa CNS tadqiqotlarida talqin qilish qiyin bo'lishi mumkin.

Prisys-da molekulyar tasvirlash izolyatsiya qilingan tasvirlashning so'nggi nuqtasi sifatida emas, balki kengroq NHP tarjima tadqiqotiga kiritilgan. Tarjimaviy tadqiqot markazi NHP kasalligi modellarini klinik{1}}ekvivalent tasvirlash usullari, PK/PD baholash, biomarker tahlili, patologiya va boshqa farmakologik yakuniy nuqtalar bilan birlashtiradi.

Tasvirlash infratuzilmasi MRI, KT va DSA bilan birga PET{0}}KTni o‘z ichiga oladi, bu molekulyar, anatomik va fiziologik topilmalarni bir xil tarjima tadqiqot doirasida baholash imkonini beradi.

Tadqiqot maqsadiga qarab, integratsiyalashgan dizayn quyidagilarni birlashtirishi mumkin:

Plazma PK + PET biologik taqsimoti + maqsad-maxsus tasvirlash + MRI/KT anatomik baholash + farmakodinamik biomarkerlar

Ushbu integratsiya eng muhimi, rivojlanishning markaziy savoli dori vositalarining qon aylanishiga kirishi emas, balki u mo'ljallangan to'qimalarga etib borishi, tegishli biologik maqsad bilan o'zaro ta'sir qilishi va o'lchanadigan farmakologik javobni keltirib chiqarishi.

dan foydalanish ortib bormoqdaNHP tadqiqotida molekulyar tasvirlashfazoviy hal qilingan, uzunlamasına farmakologiyaga o'tishni kuzatadi.

An'anaviy PK tizimli ta'sirni aniqlash uchun muhim bo'lib qolmoqda. Tasvirlash ikkinchi oʻlchovni qoʻshib, kuzatuvchi yoki dori bilan bogʻliq signal- qayerda joylashganini va vaqt oʻtishi bilan qanday oʻzgarishini koʻrsatadi. Maqsadli{3}}molekulyar tasvirlar toʻqimalarning tarqalishini retseptorlarning mavjudligi yoki maqsadli ishtiroki bilan bogʻlashi mumkin, funksional tasvir esa farmakodinamik taʼsirning qoʻshimcha dalillarini taqdim etadi.

Yo'nalish an'anaviy PK / PD o'rnini bosuvchi tasvirlash emas, balki tizimli ta'sir qilish, to'qimalarning taqsimlanishi, molekulyar maqsadli ulanish va funktsional javob birgalikda o'qiladigan yanada integratsiyalashgan ramka.

Dori vositalarini tarjima qilishda bu yondashuv plazma taʼsiri va taʼsir joyi-oʻrtasidagi bogʻliqlikni faqat anʼanaviy namuna olish bilan aniqlash qiyin boʻlgan terapiyalar uchun juda muhimdir.

Rasmga{0}}asoslangan PK/PD an'anaviy farmakokinetik va farmakodinamik o'lchovlarni to'ldiruvchi fazoviy va uzunlamasına o'lchovni ta'minlaydi.

PET butun tana{0}}biologik taqsimoti va to‘qimalar kinetikasini tavsiflashi mumkin, shu bilan birga maqsad-maxsus izlagichlar molekulyar bog‘lanish yoki nishonning o‘zaro bog‘lanishini yoritishi mumkin. MRI va boshqa anatomik ko'rish usullari ushbu molekulyar signallarni sharhlash uchun zarur bo'lgan tizimli kontekstni ta'minlaydi.

NHP tadqiqotlarida plazma PK, biomarkerlar, to'qimalar tahlili va funktsional so'nggi nuqtalar bilan tasvirni birlashtirish ta'sir qilish-maqsad-javob munosabatlarining to'liq tavsifini beradi.

Asosiy printsip shundaki, ko'rish qonga asoslangan PK-o'rnini egallamaydi. Aksincha,plazma PK tizimli ta'sirni tavsiflaydi, tasvir esa bu ta'sir to'qimalarning tarqalishiga va joy-o'ziga xos farmakologiyaga qanday aylanishini aniqlashga yordam beradi.. Bu tafovut CNS terapiyasi, biologik preparatlar, maqsadli terapevtiklar va to'qimalarning ta'sirini faqat aylanma kontsentratsiyalardan ishonchli tarzda aniqlash mumkin bo'lmagan boshqa usullar uchun tobora dolzarb bo'lib bormoqda.

Prisys Biotech bilan bog'laning

Tavsiya etilgan o'qish

Translatsion dori ishlab chiqish uchun NHP modellarida molekulyar tasvirlash - Yangiliklar - Prisys

CNS dori vositalari uchun NHPlarda PETning miqdoriy maqsadli ishtiroki

Odam bo'lmagan{0}}primatlarda PET biodistribution tasviri

Molekulyar tasvirlash biomarkerlari: translatsion tadqiqotlar va giyohvand moddalarni ishlab chiqishni rivojlantirish

Nima uchun NHP molekulyar tasviri tarjima PET tadqiqotlari uchun juda muhim?

Molekulyar tasvirlash nima va u dori vositalarini ishlab chiqishda nima uchun muhim?

NHP radionuklidlarining biologik taqsimoti bo'yicha tadqiqotlar: translatsion dorilarni ishlab chiqish uchun molekulyar ko'rish