Yangi dori vositalarini ishlab chiqishni to'rtta asosiy bosqichga bo'lish mumkin: (1) Dori vositalarini aniqlash, (2) Preklinik tadqiqotlar, (3) Klinik tadqiqotlar va (4) Yangi Dori vositalarini qo'llash (NDA). Preklinik bosqichda farmakokinetika va toksikologiya bo'yicha tadqiqotlar olib boriladi. Ushbu tadqiqotlar kalamushlar, sichqonlar, quyonlar va maymunlar kabi hayvonlarni o'z ichiga oladi, bu hayvonlar uchun dozalash uchun oddiy formulalardan (-klinik bo'lmagan formulalardan) foydalanishni talab qiladi. Odatda kichik va etarlicha eruvchan bo'lgan dastlabki dori molekulalari oddiy formulalar bilan ishlov berilishi mumkin edi. Biroq, zamonaviy dorivor molekulalarning ko'pchiligi yomon eruvchanlikka ega, bu esa an'anaviy formulalarni etarli emas deb hisoblaydi. Shunday qilib, klinikadan oldingi tadqiqot ehtiyojlarini qondirish uchun preklinik formulalarni (PCF) ishlab chiqish talab etiladi.
Erta preklinik formulalarning asosiy maqsadlari
Dastlabki preklinik formulalar asosan farmakologiya, farmakokinetik tadqiqotlar va umumiy toksikologiya tadqiqotlari uchun ishlatiladi. Farmakologiya dori vositalari va organizmning o'zaro ta'sirini o'rganadi va farmatsiya, tibbiyot, asosiy tibbiyot fanlari va klinik tibbiyot o'rtasida ko'prik bo'lib xizmat qiladi. U farmakodinamikani (PD) va farmakokinetikani (PK) o'rganishni o'z ichiga oladi. PK organizmning preparatga ta'siriga, jumladan, so'rilishi, tarqalishi, metabolizmi va chiqarilishiga (ADME), shuningdek, vaqt o'tishi bilan dori ta'siri va qon kontsentratsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikka qaratilgan. PD dori vositalarining organizmga ta'siri va mexanizmlarini o'rganadi. Umumiy toksikologiya kimyoviy moddalarning toksik ta'sirini turli ta'sir qilish davrlarida, shu jumladan o'tkir va surunkali toksiklikni o'rganishni o'rganadi. Tadqiqotlarning maqsadlari, ishlatiladigan hayvonlarning turlari, qo'llash yo'llari, dozalash chastotasi va davomiyligi va boshqa omillar erta klinikadan oldingi formulalarni ishlab chiqish strategiyalariga ta'sir qiladi.
Klinikadan oldingi tadqiqotlar asosan kalamushlar, sichqonlar, itlar, maymunlar, quyonlar va cho'chqalar kabi hayvonlarni o'z ichiga oladi. Eng ko'p ishlatiladigan kalamushlar, sichqonlar, itlar va maymunlardir. Hayvonlar kattaligiga qarab mayda hayvonlar (kalamushlar va sichqonlar) va yirik hayvonlar (itlar, maymunlar, quyonlar, choʻchqalar)ga boʻlinadi. Kalamushlar va sichqonlar kabi kichik hayvonlar kichik o'lchamlari, tez ko'payishi va samaradorlikni o'rganish uchun modellashtirish qulayligi tufayli skrining uchun keng qo'llaniladi. Odam farmakokinetikasini bashorat qilish uchun klinikadan oldingi tadqiqotlar uchun yirik hayvonlar talab qilinadi, itlar, maymunlar va quyonlar eng ko'p qo'llaniladi, xususan, kalamushlar.
Klinikadan oldingi tadqiqotlardagi itlar
Tajribalarda kalamush va sichqonlardan tashqari itlar, xususan, Beagllar ham keng qo'llaniladi. Voyaga yetgan Beagllarning vazni odatda 7-10 kg gacha, itoatkor temperamentga, o‘tkir hid va eshitish tuyg‘usiga ega hamda turli muhitlarga yaxshi moslashadi, bu ularni boshqarish va o‘qitishni osonlashtiradi. Ularning kichik o'lchamlari eksperimental protseduralar va texnik xizmat ko'rsatishni osonlashtiradi va ular irsiy nevrologik kasalliklarsiz barqaror va mukammal genetik xususiyatlarni namoyish etadi, bu esa tadqiqotlarda takrorlanadigan va izchil natijalarni beradi. Beagllar juda chidamli, kasalliklarga kuchli qarshilik ko'rsatadi, bu ularni tajribalar uchun ideal qiladi. Ularning organlari doimiy ravishda ishlaydi va tana harorati barqaror bo'lib, tajribalarda ishonchli javoblarni ta'minlaydi. Beagles nisbatan erta (8-12 oy) jinsiy etuklikka erishadi, katta axlat hajmiga ega va agressiv emas, laboratoriya boshqaruvini soddalashtiradi. Ularning quvnoq fe'l-atvori ko'p sinovlardan keyin ham saqlanib qoladi. Ushbu atributlar Beagllarni xalqaro tibbiy va biologik hamjamiyat tomonidan tan olingan eng mos eksperimental itlarga aylantiradi. Eksperimental itlarga dori vositalarini yuborishning umumiy usullari teri ostiga, mushak ichiga yuborish, tomir ichiga yuborish va og'iz orqali yuborishni o'z ichiga oladi.
Preklinik tadqiqotlardagi maymunlar
Maymunlar sichqon va quyon kabi kemiruvchilardan farqli o'laroq, odamlarga yaqin anatomik va genetik o'xshashligi tufayli klinikadan oldingi tadqiqotlarda ham keng qo'llaniladi. Maymunlar deyarli barcha inson kasalliklari va viruslari bilan kasallangan bo'lishi mumkin, bu esa ularni klinikadan oldingi sinovlarda qo'llashni aniqroq qiladi. Keng tarqalgan eksperimental maymunlarga qisqichbaqa-eydigan makaka va rezus-makaka kiradi. 1960-yillarda odamlarda dori-darmonlarni klinikadan oldingi sinovlar faqat kalamushlar ustida o'tkazildi. Homilador ayollarda ertalabki ko'ngil aynishini davolash uchun mo'ljallangan talidomid deb nomlangan preparat kalamushlar sinovidan so'ng tasdiqlangan. Biroq, bu fojiali oqibatlarga olib keldi: 30 dan ortiq mamlakatlarda 10 000 dan ortiq yangi tug'ilgan chaqaloqlar talidomidning nojo'ya ta'siri tufayli fokomeliya (oyoq-qo'llarining og'ir nuqsonlari) bilan tug'ildi. Bu fojia kalamushlar va odamlar o'rtasidagi sezilarli genetik farqlar tufayli sodir bo'ldi. Bunday fojialarning oldini olish uchun butun dunyo hukumatlari dori-darmonlarni klinik sinovdan o'tkazishni tasdiqlash standartlarini oshirdilar. FDA endi dori yoki vaksinalarni klinik sinovlarga kirishdan oldin kemiruvchilar (masalan, kalamushlar yoki sichqonlar) va kemiruvchilar bo'lmaganlar (masalan, itlar va maymunlar)-da sinovdan o'tkazilishini talab qiladi. Shunga oʻxshab, Xitoyda barcha yangi dori ishlanmalari klinik tadqiqotga oʻtishdan oldin{15}}odam boʻlmagan primatlar ustida olib borilgan tadqiqotlarning ishonchli xulosalari bilan tasdiqlanishi kerak.
