Koagulyatsion omil XI (FXI) - qon pıhtılarının shakllanishida ishtirok etadigan va XIIa (FXIIa) omil va trombin tomonidan boshqariladigan ferment. FXI ning haddan tashqari faollashuvi miyokard infarkti, insult va venoz tromboz kabi trombotik kasalliklarga olib kelishi mumkin. Shuning uchun, FXI qon ivishiga qarshi potentsial maqsad bo'lib, trombozning oldini olish va davolash uchun juda kam qon ketish xavfi mavjud.
Yaqinda Nature Medicine jurnalida chop etilgan ilmiy maqolada FXI, BJTJ-1837 ga qarshi yangi antikor topilgani haqida xabar berilgan, u FXI faollashuvini samarali ravishda blokirovka qilishi va qon ketish xavfini oshirmasdan kuchli anti-koagulyatsion va antitrombotik ta'sir ko'rsatishi mumkin. Maqolaning mualliflari Pekin TUO JIE Biopharmaceutical Co Ltd (BJTJ Biotech) va Pekin universiteti uchinchi kasalxonasidan.
Ushbu maqolada Prisys, professional kontrakt tadqiqot tashkiloti (CRO) sifatida BJTJ-1837 uchun yuqori-sifatli hayvonlar tajribasi xizmatini taqdim etdi. Prisys hayvonlar tajribalarining muvofiqligi va insoniyligini ta'minlash uchun CFDA/AAALAC ko'rsatmalari va IACUC standartlariga amal qildi.Prisys hayvonlar ustida quyidagi tajribalarni o'tkazdi:
FXI antikorlarining inson plazmasida aPTT, PT va TGA ga ta'siri. (A) BJTJ-1837 (n=3), MAA868 (n=2), AB023 (n=2) va BAY-1213790 (n=2) ning inson plazmasidagi aPTTga ta'siri. Inson plazmasi 37 daraja haroratda 3 daqiqa davomida turli konsentratsiyali antikorlar yoki PBS bilan inkübe qilingan. O'lchov uchun aPTT reagentlari qo'shildi va pıhtılaşma vaqti aniqlandi. Ma'lumotlarni tahlil qilish uchun PBS guruhining aPTT 100% deb belgilangan va antikorlarning yakuniy kontsentratsiyasi nisbiy aPTTga qarshi chizilgan.∗P <.05,∗∗P < .01, BJTJga nisbatan-1837. (B) BJTJ-1837 (n=2), MAA868 (n=1), AB023 (n=2) va BAY-1213790 (n=3) ning 50 ug/ml konsentratsiyadagi (n=3) ta'siri (insonda PT12 mL uchun 330 ug dan tashqari) plazma. O'lchash uchun PT reagentlari qo'shildi va pıhtılaşma vaqti aniqlandi. Ma'lumotlarni tahlil qilish uchun PBS guruhining PT 100% deb belgilangan. Ma'lumotlar o'rtacha ± SEMni ifodalaydi. (C) BJTJ-1837 ning trombin hosil bo'lishini inhibe qilishda dozaga bog'liq ta'siri. Tahlilda trombin hosil bo'lishi to'qima omilining past konsentratsiyasi bilan qo'zg'atildi va trombin faolligi plazmaga ftorogen substrat qo'shish orqali o'lchandi. BJTJ-1837 ning IC50 qiymati 4,14 ug/ml edi. aPTT, faollashtirilgan qisman tromboplastin vaqti; F, omil; PBS, fosfat-buferli tuz; PT, protrombin vaqti; TGA, trombin ishlab chiqarish tahlili.
Arterial venoz shunt (AV-shant) trombozi modeli:Bu model sinomolgus maymunlarida sun'iy arterial venoz shunt zanjirini o'rnatish va zanjirda tromb paydo bo'lishini kuzatish orqali dorilarning trombozga qarshi ta'sirini baholash uchun oltin standart modeldir. Prisys ushbu modeldan BJTJ-1837 ning turli dozalarda sinomolgus maymunlarida AV-shant trombining shakllanishiga ta'sirini sinab ko'rish va sotiladigan{7}}koagulyatsion dorilar bilan solishtirish uchun foydalangan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, BJTJ-1837 AV-shant trombining og'irligini sezilarli darajada kamaytirishi va dozaga bog'liq-qon ketish vaqtini uzaytirishi mumkin. Boshqa antikoagulyatsion dorilar bilan solishtirganda, BJTJ-1837 kuchli antitrombotik ta'sirga ega va qon ketish xavfi past edi.
Qon ketish vaqtini o'lchash:Bu usul qon ketish tendentsiyasini va gemostatik funktsiyani baholashning keng tarqalgan usuli bo'lib, hayvonning dumi yoki qulog'idagi standart o'lchamdagi yarani-kesish va yaraning qon ketish vaqtini kuzatish orqali aniqlanadi. Prisys bu usuldan BJTJ-1837 ning turli dozalarda sinomolgus maymunlarida qon ketish vaqtiga ta'sirini sinab ko'rdi va sotiladigan{6}}koagulyatsion dorilar bilan solishtirdi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, BJTJ-1837 qon ketish vaqtini dozaga bog'liq tarzda uzaytirishi mumkin, ammo uzayishi kichik bo'lib, og'ir yoki o'limga olib keladigan qon ketish sodir bo'lmagan. Boshqa antikoagulyatsion dorilar bilan solishtirganda, BJTJ-1837 yaxshi xavfsizlik va nazoratga ega edi.
BJTJ-1837 sinomolgus maymunlarida subakut toksiklik tadqiqotida samaradorlik va xavfsizlikni ko'rsatdi. Ikki maymun (1 oylik yuvish davridan keyin 1,5 mg / kg va 3 mg / kg guruhidan) 1 va 14-kunlarda ikki marta 30 mg / kg dozalangan. aPTT (A) va PT (B) turli vaqt nuqtalarida o'lchandi. Qon namunalari antikor dozasidan keyin ko'rsatilgan vaqt nuqtalarida trinatriy sitratini o'z ichiga olgan vakuumli qon yig'ish naychasi bilan to'plangan. Namunalar xona haroratida 15 daqiqa davomida 1500 g da santrifüj qilindi va tahlillar uchun plazma yig'ildi. Ma'lumotlarni tahlil qilish uchun aPTT yoki PT 100% deb belgilangan. Qiymatlar o'rtacha ± SEM edi.∗P <.05 va nazorat. aPTT, faollashtirilgan qisman tromboplastin vaqti; ns, muhim emas; PT, protrombin vaqti
Gistologik tahlil:Bu usul hayvonlarning tana go‘shtini yorish, turli a’zo va to‘qimalarni olish, kesmalar qilish, mikroskopik kuzatish va bo‘yash yo‘li bilan dori vositalarining hayvonlarning a’zolari va to‘qimalariga potentsial zaharliligi va zararlanishini baholash usuli hisoblanadi. Prisys bu usuldan BJTJ-1837 davolash guruhi va sinomolgus maymunlarining nazorat guruhida gistopatologik tahlilni o'tkazish uchun foydalandi va sotiladigan{6}}koagulyatsion dorilar bilan solishtirdi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, BJTJ-1837 biron bir organ yoki to'qimalarga aniq anormallik yoki zarar keltirmagan. Boshqa antikoagulyatsion dorilar bilan solishtirganda, BJTJ-1837 kamroq toksiklik va yon ta'sirga ega edi.
Qisqa bayoni; yakunida,Prisys BJTJ-1837 uchun yuqori-sifatli hayvonlar tajribasi xizmatini taqdim etdi, bu esa uning qon ivishiga qarshi va trombotik ta'sirini baholash uchun ishonchli ma'lumotlar va dalillarni taqdim etdi.Prisys hayvonlar tajribalari bo‘yicha boy tajriba va professional jamoaga ega bo‘lib, mijozlar uchun samarali, yuqori{0}}sifat va xarajat-bo‘lishi mumkin. Prisys yangi dori-darmonlarni tadqiq qilish va ishlab chiqish va marketingini birgalikda rag'batlantirish uchun ko'proq biofarmatsevtika kompaniyalari bilan hamkorlik qilishni orziqib kutadi.
BJTJ-1837, yangi FXI faollashuvini bloklovchi antikor,https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100067
