NHP AV-Dori xavfsizligini baholash uchun shunt trombozi modeli|Prisys Biotech - Yangiliklar

Keyingi avlod{0}}antitrombotik terapevtiklar-ayniqsa, XI omil (FXI)- kabi koagulyatsion omillarga mo‘ljallangan monoklonal antikorlarni ishlab chiqish antitrombotik samaradorlik va qon ketish javobgarligi o‘rtasidagi muvozanatni aniq baholashni talab qiladi. Ushbu ikki tomonlama baholash, ayniqsa, murakkab ta'sir mexanizmlariga ega bo'lgan biologiyalar uchun klinikadan oldingi rivojlanishda markaziy muammo bo'lib qolmoqda.

Odam bo'lmagan{0}}primatlar (NHP) koagulyatsiya va immun yo'llari bo'yicha odamlarga yaqin fiziologik o'xshashliklari tufayli juda tarjima qilinadigan model tizimni taklif etadi. Natijada,NHP{0}}asosidagi modellarantikorlarga asoslangan terapevtik-klinik natijalarini bashorat qilish uchun tobora muhim vositalar sifatida qaralmoqda.

Prisys Biotech uses NHP AV-shunt thrombosis and bleeding models to evaluate efficacy and bleeding risk of novel antibody therapeutics targeting coagulation pathways

Prisys Biotechnologies, AAALAC{0}}akkreditatsiyalangan tarjima tadqiqot tashkiloti sinomolgus maymunlarida qon ketish va tromboz xavfini baholash uchun mustahkam platforma yaratdi. Uning integratsiyalashgan AV-shant trombozi va venoz qon ketish modellari bir nechta IND taqdimotlarini qo‘llab-quvvatladi va-tekshirilgan nashrlarga hissa qo‘shdi, bu esa ilmiy jihatdan qat'iy-va tartibga solinadigan{5}}qarorlar qabul qilish imkonini beradi.

Antitrombotik samaradorlikni miqdoriy baholash: NHP AV-Shunt modeli

Thearteriovenoz (AV) shunt trombozi modeliNHPlarda birlamchi va ikkilamchi gemostazni bir vaqtning o'zida faollashtirishga imkon beradi, bu trombotsitlar agregatsiyasi va koagulyatsiya kaskadi dinamikasini o'z ichiga oladi. Bu ikki{1}}yo'l faollashuvi uni antikoagulyant biologik preparatlarni baholash uchun ayniqsa mos qiladi.

Anesteziya ostida femoral arteriya va femoral vena o'rtasida boshqariladigan ekstrakorporeal kontur o'rnatiladi. Qonning shunt orqali aylanishiga ma'lum vaqt, odatda 15 daqiqa davomida ruxsat beriladi, bu vaqt davomida standartlashtirilgan substratda (masalan, jarrohlik ipi) tromb hosil bo'ladi. Shundan so'ng, tromb{5}}to'plangan material yig'iladi, quritiladi va tortiladi.

Asosiy farmakodinamik yakuniy nuqta-aniq tromb og'irligi-substratning asosiy og‘irligini ayirish yo‘li bilan hisoblanadi. Ushbu miqdoriy ko'rsatkich antitrombotik faollikning sezgir va dozaga bog'liq-o'lchovini ta'minlaydi, bu esa terapevtik nomzodlar va dozalash rejimlari o'rtasida aniq farqlanish imkonini beradi.

Muhimi, ushbu model normativ hujjatlarda foydalanishni qo‘llab-quvvatlab, kuchli takrorlanuvchanlik va tarjimaga mosligini ko‘rsatdi.

Qon ketish xavfini parallel baholash: bilak tomirlaridan qon ketish modeli

Samaradorlikni baholashni to'ldirish uchun nazorat qilinadigan sharoitlarda qon ketish xavfini aniqlash uchun bilak venasidan qon ketishining standartlashtirilgan modeli qo'llaniladi.

Bilak venasida kichik, takrorlanadigan kesma hosil bo'ladi va qon yaraga bosim o'tkazmasdan filtr qog'ozi yordamida yumshoq tarzda so'riladi. Qon ketish vaqti va umumiy qon yo'qotish yuqori aniqlik bilan qayd etiladi.

Dumni kesish yoki barmoq uchidan qon ketish kabi an'anaviy modellar bilan solishtirganda, bu yondashuv kam o'zgaruvchanlikni va yaxshilangan takrorlanishni taklif qiladi.
U bir necha dozadan keyingi{0}}vaqt nuqtalarida ketma-ket oʻlchash imkonini beradi, bu esa antikor terapevtiklarining gemostazga vaqtinchalik taʼsirini batafsil tavsiflash imkonini beradi.

Bu xususiyat, ayniqsa, uzoq umr ko'rish yoki farmakodinamik reaksiyalari kechikkan-biologik preparatlar uchun juda muhimdir.

Integratsiyalashgan klinik patologiya va koagulyatsiya tahlili

In vivo so'nggi nuqtalarga qo'shimcha ravishda, mexanik tushunchalarni ta'minlash va tarjima talqinini qo'llab-quvvatlash uchun keng qamrovli in vitro koagulyatsiya tahlillari kiritilgan.

Prisysda bu tahlillar odatda faollashtirilgan qisman tromboplastin vaqti (aPTT) va protrombin vaqti (PT) dinamik monitoringini, shuningdek, tromb hosil bo'lish kinetikasini real vaqt-baholash uchun aylanish tromboelastometriyasini (ROTEM) o'z ichiga oladi, shu jumladan ivish vaqti (KT) va pıhtı shakllanishi vaqti (CFT).

FXI/FXIa inhibisyoni kabi-maxsus faollik tahlillari-farmakologik ta'sirni to'g'ridan-to'g'ri baholashga imkon beradi va ta'sir qilish va funktsional natijalar o'rtasidagi tafovutni bartaraf etadi.

Ushbu integratsiyalangan ma'lumotlar to'plami, ayniqsa tartibga soluvchi o'zaro ta'sirlar uchun, samaradorlik va xavfsizlik profiliga ishonchni mustahkamlaydi.

Translational Case Study: Anti-FXI Antikor ishlab chiqish

Ushbu platformaning tarjima qiymati yetakchi farmatsevtika hamkorlari bilan hamkorlikdagi dasturlarda namoyish etilgan. Anti{1}}FXI monoklonal antikori (masalan, BJTJ-1837) ishtirokidagi vakillik tadqiqotida NHP AV-shant modeli tromb hosil bo‘lishining kuchli, dozaga bog‘liq bo‘lishini tasdiqladi.

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of BJTJ- 1837 in cynomolgus monkeys. Cynomolgus monkeys were treated with 5 mg/kg of BJTJ-1837 intravenously. Blood samples were collected at indicated time points after dosing. Plasma concentration of BJTJ-1837 (μg/mL, blue diamond, the plasma concentration at Day 35 & Day 42 is below detection limit), aPTT (% to predose, red triangle), FXI:C (% to predose, magenta circle), and free FXI (μg/mL, green square) were plotted against time. The total plasma concentration of BJTJ-1837 and free FXI concentration were quantified using ELISA as described in supplementary materials and methods. aPTT, activated partial thromboplastin time; F, factor. — Cinomolgus maymunlarida BJTJ-1837 ning farmakodinamikasi va farmakokinetikasi. Cynomolgus maymunlari tomir ichiga 5 mg / kg BJTJ-1837 bilan davolangan. Qon namunalari dozadan keyin ko'rsatilgan vaqt nuqtalarida to'plangan. BJTJ-1837 ning plazma kontsentratsiyasi (ug/ml, ko'k olmos, 35-kun va 42-kundagi plazma kontsentratsiyasi aniqlash chegarasidan past), aPTT (oldindan foydalanish %, qizil uchburchak), FXI:C (oldindan foydalanish %, qizil doira) va erkin FXI (ug/ml, yashil kvadrat) vaqtga nisbatan chizilgan. BJTJ-1837 ning umumiy plazma kontsentratsiyasi va erkin FXI kontsentratsiyasi qo'shimcha materiallar va usullarda tavsiflanganidek, Elishay yordamida aniqlandi. aPTT, faollashtirilgan qisman tromboplastin vaqti; F, omil.

Shunisi e'tiborga loyiqki, bu antitrombotik ta'sir bilak venalari modelida qon ketish xavfini mos ravishda oshirmasdan erishildi. Ushbu topilmalar trombozning oldini olishni qon ketish asoratlaridan ajratish uchun FXI{1}}maqsadli strategiyalarining terapevtik salohiyatini ta'kidlaydi.

Tadqiqot natijalari keyinchalik Tromboz va gemostazda tadqiqot va amaliyotda nashr etildi, bu model va uning natijalarining ilmiy ishonchliligini ta'kidladi.

Xulosa

ning integratsiyasiNHP AV{0}}shant trombozi modelistandartlashtirilgan qon ketishini baholash va keng qamrovli koagulyatsion tahlillar bilan antikorlarga asoslangan antitrombotik terapiyani baholash uchun ishonchli va translyatsion asosga ega-.

Prisys Biotechnologies standartlashtirilgan operatsion tartib-qoidalar, yuqori takrorlanuvchanlik va keng IND{0}}qo‘llab-quvvatlash tajribasiga ega bo‘lgan holda, global biofarmatsevtik hamkorlarga koagulyatsiyani-ilg‘ayishda terapevtikani klinikadan oldingi rivojlanishdan klinik muvaffaqiyatgacha qo‘llab-quvvatlaydi.

Prisys Biotech bilan bog'laning

TSS

Savol: Nima uchun antitrombotik antikor preparatlarini baholash uchun NHP modellari afzal?

Javob: NHPlar koagulyatsiya yo'llari va immun reaktsiyalarida odamlar bilan yuqori fiziologik va molekulyar o'xshashliklarga ega, bu ularni biologik preparatlar, xususan monoklonal antikorlar uchun kemiruvchilar modellariga qaraganda ko'proq bashorat qiladi.

Savol: AV{0}}shant modeli tarjimaga nima mos keladi?

Javob: AV{0}}shunt modeli bir vaqtning o‘zida boshqariladigan oqim sharoitida trombotsitlar agregatsiyasi va koagulyatsiya kaskadlarini faollashtiradi, inson trombozi mexanizmlarini yaqindan taqlid qiladi va dori samaradorligini miqdoriy baholash imkonini beradi.

Savol: Antitrombotik samaradorlik bilan birga qon ketish xavfi qanday baholanadi?

Javob: Qon ketish xavfi qon ketish vaqtini va qon yo'qotilishini o'lchaydigan standart bilak venasidan qon ketish modeli yordamida baholanadi. Bu usul takroriy oʻlchovlarni oʻtkazishga imkon beradi va dori{1}}gemostatik buzilishlarni ishonchli baholash imkonini beradi.