MRI-CNS gen terapiyasi uchun NHP miya modellarida rahbarlik qilingan AAV yetkazib berish

Markaziy asab tizimi gen terapiyasi texnik jihatdan qiyin bo‘lib qolmoqda, chunki terapevtik vositalar qon-miya to‘sig‘ini yengib o‘tishi, aniq anatomik maqsadlarga erishishi va murakkab neyron zanjirlar ichida boshqariladigan taqsimlanishiga erishishi kerak. AAV{2}}asosidagi terapiyalar uchun mintaqaviy o'ziga xoslikni yaxshilash va tizimli ta'sirni kamaytirish uchun ko'pincha mahalliy intraparenximal yuborish talab qilinadi.

Salegio va boshqalar tomonidan ​"Adeno{0}}bog'langan virus vektorlarini primat miyasiga yo'naltirilgan etkazib berish" sharhi maqolasi, Advanced Drug Delivery Reviews jurnalida 2012 yilda chop etilgan;64(7):598–604, DOI: 10.1016/j.addr.2015, summaes.MRI-boshqariladigan konveksiya-kengaytirilgan yetkazib berish, stereotaktik nishonga olish va reflyuksga chidamli{0}}kanula dizayni primat miyasida AAV vektor boshqaruvini yaxshilashi mumkin. Maqola, ayniqsa, insonga xos bo'lmagan ishonchli translatsiya ma'lumotlarini talab qiladigan CNS gen terapiyasini ishlab chiquvchi biofarmatsevtika kompaniyalari uchun dolzarbdir.

Maqolada AAV vektorlari, xususan, AAV2 orqali boshqariladigan NHP CNS yetkazib berish platformasi tasvirlangan.konveksiya{0}}yaxshilangan yetkazib berish. CED makromolekulalarni miya oraliq bo'shliqlari orqali tarqatish uchun kanül uchidan bosim gradientini qo'llaydi, bu faqat diffuziyadan ko'ra kengroq to'qimalarni qoplash imkonini beradi.

AAV2 ning MRG-koʻrinadigan izlovchisi Gadoteridol bilan birgalikda kiritilishi asosiy metodologik yutuq boʻldi. Mualliflar MRI signallarining real vaqtda taqsimlanishi NHP miyasida keyingi transgen ifodasi bilan bog'liqligini, infuziya paytida vektor taqsimoti uchun surrogat marker sifatida Gadoteridolni qo'llab-quvvatlaganligini xabar qildi.

Ko‘rib chiqilgan platforma, shuningdek, bosh suyagiga o‘rnatilgan{0}}nishon oluvchi qurilma, MRI{1}}ga asoslangan rejalashtirish dasturi va reflyuks-bardoshli CED kanülini ham o‘z ichiga olgan. NHP tekshiruvida tizim kaudat, putamen, talamus, qora rangli, subtalamik yadro va gippokampusga etkazib berishni qo'llab-quvvatladi, bunda kanül uchi joylashishi haqida xabar berilgan.<1 mm of the visually identified target site.

Maqolada NHP klinikadan oldingi CNS tadqiqotlari uchun juda dolzarb bo'lgan bir nechta so'nggi nuqtalar ta'kidlangan.

Birinchidan, anatomik nishonning aniqligi juda muhim, chunki kichik joylashtirish xatolari oqish, maqsadli taqsimlanish-yoki to‘qimalarning to‘liq qoplanishiga olib kelishi mumkin. Putamenda kanüllarni qo'shni tuzilmalardan 3 mm yoki undan kamroq masofada joylashtirish yomonroq saqlanish bilan bog'liq bo'lsa, optimallashtirilgan joylashtirish zonalari maqsad-maxsus taqsimotni yaxshilagan.

Ikkinchidan, haqiqiy{0}}vaqt MRI monitoringi tadqiqotchilarga faqat oʻlimdan keyingi tahlilga-tayanmasdan, protsedura davomida infuziya tarqalishini kuzatish imkonini beradi. Bu reflyuks, qorincha oqishi va etarli darajada qamrovni erta aniqlashga yordam beradi.

Uchinchidan, infuziya tezligi muhim protsessual o'zgaruvchidir. Erta CED{1}}asosidagi gen terapiyasi tadqiqotlari infuzion tezligidan foydalangan<1 μL/min and relatively small infusion volumes of 50 μL because visual feedback was unavailable. Later work showed that reflux-resistant cannulae tolerated infusion rates up to 5 μL/min, while significant reflux was observed at 8 μL/min.

Muhim topilmalardan biri shuMRI{0}}boshqariladigan CEDAAV infuzioni paytida{0}}operativ ichidagi fikr-mulohazalarni taqdim etishi, protsessual nazoratni yaxshilash va CNS yetkazib berish bo'yicha tadqiqotlardagi noaniqlikni kamaytirishi mumkin.

Maqolada, shuningdek, talamik etkazib berish kengroq kortikal transgen ifodasi uchun strategiya sifatida tasvirlangan. Talamusda 50-60 yadro mavjud va bitta NHP misolida 300 mL AAV2-hGDNF/traser chap va o'ng talamusga oqish, reflyuks yoki salbiy xatti-harakatlar ta'sirisiz yuborilgan. Keyinchalik keng talamik taqsimot va mustahkam kortikal transgen ifodasi kuzatildi.

Bazal ganglionlarni etkazib berish uchun mualliflar AAV2-GDNF transporti retrograd emas, asosan anterograd ko'rinishini ta'kidlaydilar. Bu Parkinson kasalligi gen terapiyasi strategiyalari uchun nigral emas, balki striatal etkazib berishni qo'llab-quvvatlaydi va faqat jarrohlik yo'li bilan emas, balki neyron zanjiri asosida etkazib berish maqsadlarini tanlash muhimligini ta'kidlaydi.

Garchi ushbu sharh qimmatli yo'l-yo'riqlarni taqdim etsa-da, zamonaviy dori vositalarini ishlab chiqishda bir nechta cheklovlarni hisobga olish kerak. Birinchidan, bu bitta boshqariladigan samaradorlikni o'rganish emas, balki sharh maqolasi, shuning uchun uning xulosalari to'g'ridan-to'g'ri samaradorlik mezonlari sifatida xizmat qilishdan ko'ra, tadqiqot dizayni haqida ma'lumot berish uchun yaxshiroqdir. Ikkinchidan, maqola asosan AAV2 ga qaratilgan, hozirgi CNS quvurlari ko'pincha muhandislik kapsidlari, muqobil serotiplar va o'zgartirilgan ifoda tizimlaridan foydalanadi. Har bir vektor tropizm, ekspressiya kinetikasi, biotaqsimlanishi va immun profilida farq qilishi mumkin.

Bundan tashqari, MRI{0}}koʻrinadigan tracer taqsimoti surrogat oʻqish boʻlib qoladi. Tarjimani ishonchli talqin qilish uchun homiylar tasvirni vektor genomining biodistributioni, transgen ekspressiyasi, gistopatologiya, neyro-xarakat monitoringi va farmakodinamik so'nggi nuqtalar bilan birlashtirishi kerak.

Prisys Biotech kompaniyasida bizningNHP CNS farmakologiya platformasimoslashtirilgan{0}}odamga xos bo'lmagan primat CNS yetkazib berish bo'yicha tadqiqot dizaynini va tarjima samaradorligining so'nggi nuqtalari bilan integratsiyalashgan MRI-asosidagi anatomik baholashni qo'llab-quvvatlaydi. Ushbu qobiliyatlar homiylarga etkazib berishning aniqligini biologik natijalar, jumladan vektorning biodistributioni, maqsadli ishtiroki, xatti-harakatlaridagi o'zgarishlar va xavfsizlik kuzatuvlari bilan bog'lashda yordam beradi.

Ushbu maqola CNS gen terapiyasining asosiy tamoyilini mustahkamlaydi: etkazib berish strategiyasi terapevtik mahsulot strategiyasining bir qismidir. Vektor dizayni, anatomik maqsadni tanlash, kanülni joylashtirish, infuzion hajmi, infuzion tezligi va real vaqt-monitoring bularning barchasi terapiyaning mo‘ljallangan to‘qimalarga etib borishiga va talqin qilinadigan samaradorlik ma’lumotlariga ta’sir qiladi.

Biofarmatsevtika kompaniyalari uchun,NHP modellariTerapevtik samaradorlik primatning tegishli miya anatomiyasi-va neyron aloqasiga bog'liq bo'lsa, ayniqsa qimmatlidir. Kemiruvchilarni o'rganish kontseptsiyaning-erta isbotini-qo'llab-quvvatlashi mumkin, biroq ular putamen, talamus, qora qora rangli va kortikal proyeksiya tizimlari kabi primat CNS maqsadlarining ko'lami va strukturaviy murakkabligini to'liq takrorlay olmaydi.

Prisys Biotech global homiylarga ushbu tamoyillarni bajariladigan NHP klinikadan oldingi dasturlariga, jumladan, texnik-iqtisodiy baholash, stereotaktik yetkazib berishni rejalashtirish, uzunlamasına monitoring, namunalarni yig'ish strategiyasi va samaradorlikni integratsiyalashgan talqin qilishda tarjima qilishda yordam beradi.

Bizning NHP CNS gen terapiyasi klinikadan oldingi baholash xizmatimiz AAV yoki biologik quvur liniyasini qanday qo'llab-quvvatlashi mumkinligini muhokama qilish uchun Prisys Biotech bilan bog'laning.

Prisys Biotech bilan bog'laning

Ma'lumotnomalar

• Salegio EA, Samaranch L, Kells AP, Forsayeth J, Bankiewicz KS. Adeno{1}}bog'langan virus vektorlarini primat miyasiga yo'naltirish.​ Dori vositalarini yetkazib berish bo'yicha ilg'or sharhlar. 2012;64(7):598–604. DOI: 10.1016/j.addr.2011.10.005.
• Bobo R, Laske D, Akbasak A, Morrison P, Dedrick R, Oldfield E. Konveksiya{1}}miyadagi makromolekulalar yetkazib berishni kuchaytirdi.​ PNAS. 1994;91:2076–2080. DOI: 10.1073/pnas.91.6.2076.
• Su X, Kells AP, Aguilar Salegio EA, Richardson RM, Hadaczek P, Beyer J, Bringas J, Pivirotto P, Forsayeth J, Bankiewicz KS. Haqiqiy{1}}Gadoteridol bilan MR tasvirlash transgenlarning konvektsiyadan so'ng tarqalishini bashorat qiladi{2}}AAV2 vektorlarining yaxshilangan yetkazib berilishi.​ Molekulyar terapiya. 2010;18:1490–1495. DOI: 10.1038/mt.2010.114.
• Richardson RM, Kells AP, Martin AJ, Larson PS, Starr PA, Piferi PG, Bates G, Tansey L, Rosenbluth KH, Bringas JR, Berger MS, Bankiewicz KS. MRI{1}}boshqariladigan konveksiya-davolovchi vositalarni takomillashtirish uchun yangi platforma: noinsoniy primat miyasida klinikadan oldingi tekshirish.​ Stereotaktik va funktsional neyroxirurgiya. 2011;89:141–151. DOI: 10.1159/000323544.