Bizningko'z tomchilarining ko'z toksikligini o'rganish bo'yicha oldingi maqola, biz bunday sinovlarning maqsadi va eksperimental dizaynini o'rganib chiqdik. Ushbu sharh ko'z ta'sirining o'ziga xos xususiyatlarini va ko'z tomchilarini yuborish bilan bog'liq mahalliy va tizimli xavfsizlikni baholashni o'rganadi.
Ko'zlarga ta'sir qilish
Ko'z tomchilari formulalari standart konsentratsiyalarida sezilarli darajada farq qiladi, ular {0}},001% dan 10% gacha (0,01 mg/ml dan 100 mg/ml) o'zgarib turadi. Instilatsiyadan so'ng, ko'z tomchilari ko'z yoshlari bilan suyultiriladi va qisman ko'z yoshi plyonkasi bilan to'sqinlik qiladi, ayniqsa oqsillarni bog'lovchi yuqori yaqinlikdagi birikmalar uchun. Shu bilan birga, kon'yunktiva va shox parda epiteliysi kabi ko'z yuzasi to'qimalarida preparatning kontsentratsiyasi sezilarli darajada yuqori bo'lib qolishi mumkin.
Bundan farqli o'laroq, suvli hazilda dorilarning bioavailability odatda 10% dan past. Ko'pgina tadqiqotlar ko'z tomchilarining so'rilishiga ta'sir qiluvchi omillarni o'rganib chiqdi. Ko'zning penetratsiyasiga ta'sir qiluvchi asosiy kimyoviy xususiyatlar gidrofillik yoki lipofillik, ionlanish holati, molekulyar og'irlik, konsentratsiya va formuladagi yordamchi moddalarni o'z ichiga oladi. Bir marta kiritilgandan so'ng, dorilar ikkita asosiy yo'l orqali tarqaladi: (1) shox parda va (2) kon'yunktiva / skleral yo'l.
Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar preparatni retinaga va xoroidga etkazib berishning uchta potentsial yo'lini taklif qildi:
- Shox pardaning penetratsiyasi, so'ngra vitreus orqali o'tadi.
- Shox parda orqali uveoskleral so'rilish.
- Periokulyar skleraning so'rilishi.
Tarqatish yo'li birikmaning fizik-kimyoviy xususiyatlariga bog'liq.
Ko'zning toksik ta'siriga ta'sir qiluvchi fiziologik omillar:
Dori vositalarining shox pardaning so‘rilishi konsentratsiyaga bog‘liq bo‘lib, preparat va ko‘z yuzasi orasidagi gradient bilan chegaralanadi. Dori yoki tashqi omillar (masalan, behushlik) bilan bog'liq bo'lgan ko'z yoshi hajmining o'zgarishi shox pardaning so'rilish tezligini o'zgartirishi mumkin. Miltillash chastotasi boshqa o'zgaruvchidir; Miltillashning kuchayishi preparatning ko'z yuzasidan tozalanishini tezlashtiradi, bu esa toksiklikni yumshatadi yoki kuchaytiradi. Bundan tashqari, shox parda epiteliyasining shikastlanishi hidrofilik dorilarning kirib borishini kuchaytiradi, mahalliy dori ta'sirini oshiradi va toksik reaktsiyalarni kuchaytiradi.
Transport oqsillari va dori kinetikasi
Tadqiqotlar turli ko'z to'qimalarida, shu jumladan shox parda, ìrísí-siliyer tanasi va retina/choroidda transport oqsillarini aniqladi. Masalan, Zhang va boshqalar. (2008) inson ko'z to'qimalari asosan oqim tashuvchisi MRP1 (ko'p dori qarshiligi bilan bog'liq protein 1) va PEPT1 (peptid tashuvchisi 1), OCT1 (organik kation tashuvchisi 1), OCTN1 va OCTN2 kabi qabul qiluvchi tashuvchilarni ifodalashini xabar qildi. Ushbu tashuvchilarning ko'z farmakokinetikasiga va turlararo o'zgaruvchanlikka ta'siri qo'shimcha tekshirishni talab qiladi.
Old va orqa segmentlar o'rtasidagi ko'z taqsimotidagi farqlar:
Orqa segmentda, xususan, retinada dori ta'siri darajasi anatomik va funktsional to'siqlar tufayli oldingi segmentdagiga qaraganda ancha past. Biroq, ba'zi ko'z tomchilari, shu jumladan brimonidin, difluprednat va deksametazon, retinada terapevtik ta'sir ko'rsatdi. Masalan, nepafenak bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, posterior segment penetratsiyasi birinchi navbatda periokulyar to'qimalardan posterior sklera orqali to'r parda va xoroidga asta-sekin tarqalish orqali sodir bo'ladi.
Terapevtik innovatsiyalarda posterior segment xavfsizligini baholashning ortib borayotgan ahamiyatini ta'kidlab, posterior segmentni boshqarish uchun rivojlanayotgan dori vositalarini etkazib berish tizimlari ishlab chiqilmoqda.
Ko'z metabolizmi
Bir qator tadqiqotlar ko'z to'qimalarida ko'p miqdorda P450 sitoxrom fermentlarini (CYP) aniqladi, ammo ularning faolligi va ifoda darajasi jigar kabi asosiy metabolik organlarga qaraganda ancha past.
Ko'zning toksikligi va xavfsizligini baholash
Ko'z tomchilarining toksikligi birlamchi toksiklik, maqsaddan tashqari toksiklik yoki kimyoviy bog'liq ta'sirlar sifatida tasniflanishi mumkin. Qo'llash joyidagi yuqori mahalliy kontsentratsiyalar tufayli toksik reaktsiyalar asosan shox parda, kon'yunktiva va ìrísí kabi old segment to'qimalariga, shuningdek, ko'z qovoqlari va lakrimal bezlar kabi periokulyar tuzilmalarga ta'sir qiladi.
Oldingi segment toksikligida asosiy fikrlar:
- Konyunktiva tiqilishi:Ko'zni instilatsiyasining toksikligini (OITS) o'rganishda ko'pincha kuzatiladi, agar tomirlarning kengayishi tufayli tiqilib qolish vaqtinchalik yoki to'qimalarning shikastlanishi bilan bog'liq bo'lsa, doimiy bo'lishi mumkin.
- Shox pardaning shaffofligi:Muhim toksikologik ahamiyatga ega bo'lgan shox pardaning shaffofligi ko'rishni buzishi mumkin va uning qaytarilishini baholash uchun tiklanish bosqichidagi tekshiruvlarni talab qiladi. Misol uchun, shox pardaning epiteliyasining shikastlanishi ko'pincha quyonlar va odamlarda bir hafta ichida tiklanadi, ammo limbal ildiz hujayralarining shikastlanishi doimiy shaffoflikka olib kelishi mumkin.
- Ob'ektivning xiralashishi:Ob'ektivning suvli hazil bilan ta'minlangan preparatlariga uzoq vaqt ta'sir qilish xiralashishiga olib kelishi mumkin. Odamlarda pilokarpin va atsetilxolin kabi dorilar ko'pincha murakkab metabolik buzilishlarni o'z ichiga olgan bu holat bilan bog'langan.
- Retinaning toksikligi:Preparatni tizimli qo'llash mahalliy qo'llash bilan solishtirganda retinal toksiklikning keng tarqalgan sababidir. Biroq, ba'zi ko'z tomchilari retinaga farmakodinamik ta'sir ko'rsatdi, bu hatto retinaning nozik o'zgarishlarini aniqlash uchun ilg'or tasvirlash usullariga ehtiyoj borligini ta'kidlaydi.
Ko'z tomchilarini o'rganishda tizimli toksiklik
Ko'z tomchilarining tizimli ta'siri nisbatan past bo'lsa-da, nazolakrimal kanal orqali tizimli qon aylanish tizimiga so'rilgan dorilar nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin.Toksikokinetik (TK)tizimli ta'sir darajasini baholashda va ko'z ma'lumotlarini o'zaro bog'lashda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Masalan, kichik bolalarda atropin va siklopentolat kabi dorilarni qabul qilganda yurak-qon tomir yoki markaziy asab tizimining buzilishi kabi tizimli nojo'ya ta'sirlar haqida xabar berilgan.
Xulosa
Ko'z tomchilari uchun ko'zning toksikligini o'rganish puxta rejalashtirish va xavfsizlikni baholash strategiyalarini talab qiladi. Toksikologlar mahalliy va tizimli xavfsizlikni ta'minlash uchun ko'z tomchilarining barcha xususiyatlarini har tomonlama baholashlari kerak. Dori-darmonlarni ko'z bilan ta'minlash tizimlarida innovatsiyalar ortib borayotganligi sababli, bunday tadqiqotlar xavfsiz va samarali davolash usullarini rivojlantirish uchun zarurdir.
Prisys Biotech: Insoniy bo'lmagan primat modellari bilan klinikagacha farmakologiyani rivojlantirish
Prisys Biotech - bu inson bo'lmagan primatlardan (NHP) foydalangan holda klinikadan oldingi farmakologiyaga ixtisoslashgan yetakchi kontrakt tadqiqot tashkiloti (CRO). Ilg'or rivojlanishga e'tibor qaratgan holdahayvonlar kasalliklari modellari, biz dori-darmonlarni topish va ishlab chiqish jarayonini qo'llab-quvvatlovchi yuqori sifatli tadqiqot xizmatlarini taqdim etamiz, bu esa hamkorlarimizga klinik sinovlarda katta muvaffaqiyatlarga erishish imkonini beradi.
Odam bo'lmagan primat modellari bo'yicha tajriba
Prisys Biotech inson bo'lmagan primatlardan foydalanish bo'yicha keng tajribani taklif etadifarmakokinetik (PK)vafarmakodinamik (PD)o'rganish. Sinomolgus maymunlari yordamida ishlab chiqilgan modellarimiz kasalliklarning keng doirasi bo'yicha terapevtik samaradorlikni baholash uchun idealdir. NHPlarning odamlarga biologik va xulq-atvor o'xshashliklari klinikadan oldingi tadqiqotlar uchun aniq va ishonchli platformani ta'minlaydi, bu bizning mijozlarimiz dori vositalarini ishlab chiqish uchun tegishli va amaliy ma'lumotlarni olishlarini ta'minlaydi.
